A che punto siamo con la ferroptosi?

Una recente ricerca osservazionale, pubblicata su Nature, fornisce una panoramica completa dello “stato dell’arte” della nostra comprensione della ferroptosi, una forma di morte cellulare programmata dipendente dal ferro, evidenziando il suo potenziale come promettente bersaglio terapeutico per il cancro alla prostata resistente alla castrazione (CRPC).

A differenza dell’apoptosi o dell’autofagia, la ferroptosi è caratterizzata dall’accumulo di perossidi lipidici, che portano alla morte cellulare. Questo meccanismo unico offre nuove vie per il trattamento, specialmente se combinato con le terapie esistenti.

Capire la Ferroptosi:

• Meccanismo: La ferroptosi coinvolge un’alterazione del metabolismo del ferro e la perossidazione lipidica. Il ferro (Fe²⁺) facilita la perossidazione degli acidi grassi polinsaturi (PUFA), mentre enzimi come la glutatione perossidasi 4 (GPX4) e il sistema antiporto cistina/glutammato Xc⁻ (composto da SLC7A11 e SLC3A2) svolgono ruoli cruciali nella prevenzione di questo processo.
• Caratteristiche: Le cellule che subiscono la ferroptosi mostrano una contrazione mitocondriale, un aumento della densità di membrana e un’elevata perossidazione lipidica, insieme a livelli ridotti di glutatione (GSH).

Ferroptosi nel CRPC:

• Regolatori Negativi: Percorsi come PI3K/AKT/mTOR e proteine come SLC7A11 inibiscono la ferroptosi, contribuendo alla progressione del CRPC. In particolare, le varianti del recettore degli androgeni possono sovraregolare SLC7A11, promuovendo la resistenza alle terapie antiandrogeniche.
• Regolatori Positivi: Fattori come CHAC1 potenziano la ferroptosi, aumentando la sensibilità delle cellule del cancro alla prostata a trattamenti come il docetaxel.

Induttori di Ferroptosi (FINs) come Agenti Terapeutici:

• FIN di Classe I: Agenti come l’erastina inibiscono l’antiporto del sistema Xc⁻, esaurendo il GSH e portando alla ferroptosi. L’erastina ha dimostrato attività antitumorale e può potenziare l’efficacia di altri farmaci antitumorali.
• FIN di Classe II: Composti come RSL3 inibiscono direttamente la GPX4, promuovendo la perossidazione lipidica e la morte cellulare.
• FIN di Classe III e IV: Agenti come FIN56 e FINO2 depletano rispettivamente il coenzima Q10 e ossidano il ferro, inducendo la ferroptosi attraverso meccanismi distinti.

Terapia Combinata con Radioterapia:

• Radioterapia e Ferroptosi: La radioterapia induce la perossidazione lipidica, una caratteristica chiave della ferroptosi. La combinazione della radioterapia con induttori di ferroptosi può aumentare la sensibilità delle cellule tumorali al trattamento.
• Migliorare la Radiosensibilità: Gli inibitori di SLC7A11 e GPX4 possono migliorare la radiosensibilità, rendendo le cellule tumorali più suscettibili alla ferroptosi indotta dalle radiazioni.

Geni Correlati alla Ferroptosi e Prognosi:

• Biomarcatori: I geni associati alla ferroptosi possono servire come indicatori for predire la prognosi del tumore. Ad esempio, la sovraregolazione di AKR1C3 nei tumori, incluso il cancro alla prostata, è legata a cancro aggressivo, prognosi sfavorevole e resistenza al trattamento.
• Modelli di Rischio: Sono stati sviluppati diversi modelli di rischio che utilizzano geni correlati alla ferroptosi, dimostrando promettenti capacità predittive per gli esiti dei pazienti.

Fonte.