Come l’esercizio fisico potenzia l’immunoterapia del cancro: Il ruolo dei microbi intestinali e del formato

Uno studio rivoluzionario pubblicato su Cell Metabolismoffre prove convincenti che i benefici dell’esercizio fisico per i pazienti oncologici vanno ben oltre il benessere generale. Scopre un preciso meccanismo biologico attraverso il quale l’attività fisica potenzia la capacità del sistema immunitario di combattere il cancro, fornendo un supporto molecolare a ciò che molti clinici hanno osservato aneddoticamente per anni.

La ricerca mostra che l’esercizio fisico migliora significativamente l’efficacia delle immunoterapie contro il cancro, in particolare gli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI), rafforzando l’immunità antitumorale mediata dalle cellule T CD8.

Al centro di questo effetto c’è il microbiota intestinale. Nei topi, i trapianti fecali da donatori che hanno praticato esercizio fisico hanno migliorato le risposte immunitarie antitumorali e rallentato la crescita del tumore. Quando questi microbi sono stati rimossi—sia attraverso antibiotici ad ampio spettro sia utilizzando topi privi di germi—l’effetto protettivo dell’esercizio fisico è scomparso completamente. Questo ha dimostrato chiaramente che un microbiota funzionante è essenziale affinché l’esercizio fisico migliori le risposte immunitarie contro il cancro.

Al centro di questo effetto mediato dal microbiota c’è un singolo metabolita: il formato.

È stato riscontrato che l’esercizio fisico stimola il metabolismo microbico a un carbonio nell’intestino, aumentando significativamente i livelli di formato nell’intestino, nel flusso sanguigno e, in misura minore, nel tessuto tumorale. Questi livelli più alti di formato correlavano con risposte immunitarie Tc1 più forti e una progressione tumorale più lenta. Sorprendentemente, la sola supplementazione orale di formato ha riprodotto molti dei benefici dell’esercizio fisico in diversi modelli di cancro nei topi—inclusi melanoma, adenocarcinoma e linfoma—e ha potenziato l’efficacia della terapia anti-PD-L1. Tuttavia, questi effetti richiedevano un sistema immunitario intatto; il formato non ha avuto impatto nei topi immunodeficienti, sottolineando che i suoi benefici sono mediati attraverso l’immunità adattativa e in particolare le cellule T CD8.

I ricercatori hanno anche scoperto che il formato migliora l’asse STAT1–IRF8—un percorso cruciale per la differenziazione delle cellule T CD8 in cellule Tc1 potenti nell’uccidere i tumori.

Questi risultati non si limitano ai modelli animali. Nei dati umani, una maggiore abbondanza dell’enzima batterico piruvato formato liasi (pfl)—coinvolto nella produzione di formato microbico—è stata associata a migliori risposte all’immunoterapia anti-PD-1 nei pazienti con melanoma. Inoltre, livelli sierici di formato più alti nei pazienti correlavano con una sopravvivenza libera da progressione più lunga. Il trasferimento di microbiota fecale da donatori umani con alta produzione di formato nei topi ha conferito un controllo del tumore significativamente migliore e un’attivazione immunitaria, suggerendo che il formato potrebbe servire come biomarcatore per identificare i pazienti che probabilmente beneficeranno dell’immunoterapia—e possibilmente per selezionare “super-donatori” nelle strategie di trapianto di microbiota fecale.

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