Il freno nascosto del cancro: come un ormone protegge i tumori dall’attacco immunitario

Gli scienziati del UT Southwestern Medical Center hanno scoperto un sofisticato meccanismo molecolare che spiega come le cellule tumorali disattivano le difese naturali dell’organismo. La ricerca, pubblicata su Nature Immunology, rivela che i tumori sfruttano un ormone chiamato secretogranina 2 (SCG2) per azionare sostanzialmente un interruttore che trasforma i difensori del sistema immunitario in protettori del tumore.

La scoperta si concentra su un complesso dialogo biologico tra cellule tumorali e cellule immunitarie. Quando i tumori producono SCG2, questo ormone si lega a un recettore chiamato LILRB4 presente sulle cellule mieloidi, tra i primi agenti immunitari a raggiungere i tumori. Questo legame innesca una cascata di eventi molecolari che reprogrammano fondamentalmente queste cellule da combattenti del tumore a sostenitori del tumore.

Il dott. Cheng Cheng Zhang e il suo team hanno identificato questa via studiando sistematicamente come le cellule mieloidi perdono la loro capacità di combattere il cancro. Alcuni anni fa avevano scoperto il recettore LILRB4 e constatato che stimolarlo impediva alle cellule mieloidi di attaccare i tumori. Utilizzando uno screening genomico, hanno cercato proteine che interagiscono con LILRB4 e hanno identificato SCG2 come partner chiave di legame.

Il meccanismo funziona attraverso una precisa coreografia molecolare. Quando SCG2 si lega a LILRB4, attiva vie di segnalazione interne che reclutano proteine SHP e attivano indipendentemente STAT3, un interruttore maestro che controlla l’espressione genica nelle cellule immunitarie. Questa cascata trasforma le cellule mieloidi in agenti immunosoppressivi che non solo smettono di combattere i tumori, ma impediscono anche alle cellule T di raggiungere e attaccare il cancro.

Gli esperimenti di laboratorio hanno dimostrato l’importanza della via usando topi geneticamente modificati per esprimere LILRB4 umano. Le cellule tumorali ingegnerizzate per produrre SCG2 crescevano rapidamente come tumori in questi animali. Tuttavia, quando i ricercatori bloccavano LILRB4 con anticorpi o rimuovevano artificialmente SCG2, la crescita tumorale rallentava significativamente. Gli effetti promuoventi del tumore di SCG2 scomparivano completamente quando le cellule T venivano rimosse dall’equazione, confermando che l’ormone agisce sopprimendo la risposta immunitaria generale e non direttamente stimolando la crescita del tumore.

Questa scoperta affronta una limitazione critica nel trattamento del cancro. Le immunoterapie attuali, come gli inibitori del checkpoint, beneficiano solo del 20-30% dei pazienti, suggerendo che i tumori utilizzano strategie multiple per eludere l’attacco immunitario. La via SCG2-LILRB4 rappresenta un meccanismo completamente diverso dai noti checkpoint, spiegando potenzialmente perché molti pazienti non rispondono ai trattamenti esistenti.

Le implicazioni terapeutiche si estendono in due direzioni. Interrompere l’interazione SCG2-LILRB4 potrebbe ripristinare la funzione immunitaria contro i tumori, offrendo un nuovo approccio immunoterapico che potrebbe integrare le terapie esistenti. Evidenze preliminari dalla ricerca sul mieloma multiplo suggeriscono che bloccare LILRB4 può rallentare la progressione della malattia negli studi di laboratorio. Al contrario, poiché questa via sopprime naturalmente l’attività immunitaria, la somministrazione controllata di SCG2 potrebbe aiutare a trattare disturbi autoimmuni o infiammatori in cui risposte immunitarie eccessive causano danni.

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