Abiraterone Acetato A Bassa Dose: Studio Di Fase 1 Molto Promettente

L’abiraterone acetato (AA), un farmaco che inibisce CYP17A1 per sopprimere la produzione di androgeni, è un trattamento standard, tipicamente somministrato come dose giornaliera di 1000 mg a stomaco vuoto con prednisone o prednisolone. Tuttavia, il suo alto costo limita l’accesso, specialmente nelle regioni con risorse limitate. Uno studio recente pubblicato su Cancer Communications indaga su una dose di 500 mg giornalieri di AA assunta con un pasto a basso contenuto di grassi, mostrando che può offrire efficacia e sicurezza comparabili a un costo ridotto, trasformando potenzialmente la cura del cancro alla prostata.

Condotto in due ospedali di Singapore, lo studio prospettico a braccio singolo ha arruolato 9 uomini asiatici con cancro alla prostata metastatico (28% mCSPC, 22% mCRPC). I pazienti hanno ricevuto 500 mg di AA giornalieri con un pasto a basso contenuto di grassi (7–15 g di grassi) per 12 settimane, insieme a 5 mg di prednisone due volte al giorno (mCRPC) o 5 mg di prednisolone al giorno (mCSPC).
Lo studio ha valutato l’efficacia attraverso l’inibizione di CYP17A1 (misurata dai livelli di testosterone e androstenedione), la risposta del PSA, la farmacocinetica (PK) e la sicurezza.

La logica per il regime a bassa dose deriva dall’aumentata biodisponibilità di AA quando assunta con cibo, che potrebbe consentire a una dose ridotta di raggiungere un’esposizione al farmaco simile alla dose di 1000 mg a digiuno.

Tutti gli individui hanno mostrato un declino nei livelli di PSA entro la settimana 12 di trattamento con abiraterone a bassa dose (500 mg giornalieri).
Una riduzione del PSA ≥50% in qualsiasi momento è stata osservata nel 78% dei pazienti.
Tra il gruppo mHSPC, sei pazienti hanno sperimentato una riduzione ≥50% entro la settimana 4, che si è approfondita a ≥80% entro la settimana 12.

Dei due pazienti con mCRPC, uno ha raggiunto una riduzione del PSA del 91,1% alla settimana 12, mentre l’altro ha mostrato una riduzione del 90,4% alla settimana 8 seguita da un rimbalzo al 22,1% alla settimana 12, potenzialmente a causa di una mutazione del gene ATM nota per compromettere le risposte alle terapie mirate al recettore degli androgeni.

Il trattamento è stato ben tollerato, con eventi avversi riportati in sei pazienti; l’ipokaliemia è stata la più comune, in linea con i risultati precedenti, e non sono stati osservati altri AE notevoli. I livelli basali di testosterone, androstenedione, DHEA-S e cortisolo erano simili in entrambi i gruppi di pazienti, con livelli di testosterone nel range della castrazione (mediana 14,62 ng/dL). Dalla prima visita in poi, tutti e quattro gli ormoni sono diminuiti sostanzialmente e in parallelo, indicando una soppressione endocrina efficace da parte del regime a bassa dose. La modellazione farmacocinetica e farmacodinamica ha confermato che l’occupazione dell’enzima CYP17A1 è rimasta superiore all’80% nonostante una riduzione del 50% nell’esposizione sistemica all’abiraterone rispetto alla dose standard di 1.000 mg, e l’inibizione dell’enzima è persistita a causa del lento rilascio dal legame stretto del farmaco. Nel complesso, i risultati supportano l’efficacia biologica e clinica di 500 mg di abiraterone sia nelle impostazioni mHSPC che mCRPC.

Il profilo di sicurezza era simile o migliore ai dati storici della dose di 1000 mg.

PARAMETRO	Dettagli
Numero di pazienti	9 (7 mHSPC, 2 mCRPC)
Declino del PSA alla settimana 12	Osservato in tutti i 9 pazienti
Declino del PSA ≥ 50% (qualsiasi visita)	7 su 9 pazienti (78%)
Risposta del PSA nei pazienti mHSPC	6 pazienti hanno avuto una riduzione ≥ 50% alla settimana 4; ≥ 80% alla settimana 12
Risposta del PSA nei pazienti mCRPC	– 1 paziente: riduzione del 91,1% alla settimana 12 – 1 paziente: riduzione del 90,4% alla settimana 8, rimbalzo al 22,1% alla settimana 12 (mutazione ATM presente)
Sicurezza (AE)	– AE in 6 su 9 pazienti – AE più comune: ipokaliemia – Nessun altro AE riportato osservato
Livelli ormonali basali	Testosterone, androstenedione, DHEA-S, cortisolo simili in mHSPC e mCRPC; testosterone mediano = 14,62 ng/dL
Soppressione ormonale	Soppressione sostanziale e ben correlata di tutti e 4 gli steroidi dalla Visita 1
Modellazione farmacodinamica	– Occupazione di CYP17A1 > 80% a 500 mg AA – L’effetto persiste nonostante un’esposizione sistemica inferiore del 50% vs. 1.000 mg AA – CYP17A1 libero rilasciato lentamente dopo la clearance del farmaco

Fonte.