Un anno (quasi) di pubblicazioni, a che punto siamo?

Ciao guerrieri!!

Questo articolo è preso dal nostro sito gemello (in inglese) prostatewarriors.com, ma penso che possa esservi molto utile anche solo come elenco di riferimento!

È passato quasi un anno da quando ho creato il sito e iniziato a pubblicare, in realtà, sarà un anno a novembre 2025, e volevo approfittare di un mese ‘lento’ come agosto (almeno nell’emisfero boreale) per fare il punto della situazione. Nell’ultimo anno abbiamo avuto molti nuovi sviluppi riguardanti la ricerca sia clinica che preclinica. In questo articolo, cercherò di elencare tutto ciò di cui ho parlato durante quest’anno come promemoria. Ma prima di iniziare con l’elenco dei nuovi farmaci e studi (che fortunatamente non è affatto breve!), cerchiamo di capire in linea di massima in quale direzione ci stiamo muovendo.

Ci stiamo muovendo abbastanza velocemente. Quando mi è stata diagnosticata la malattia nell’agosto 2023 (che, a quanto pare, non è sempre un mese lento!), le statistiche mi davano circa il 30% di possibilità di essere vivo tra 5 anni. Ora, con la maggior parte dei medici che utilizzano gli inibitori della segnalazione del recettore degli androgeni più avanzati e varie terapie di combinazione che sono diventate lo standard di cura, quella cifra sta salendo sopra il 50%.

Ricordate una cosa: in meno di un anno, ho pubblicato articoli su circa 150 farmaci e combinazioni di farmaci attualmente in fase di sperimentazione clinica. Sappiamo che circa il 5% dei farmaci antitumorali che entrano negli studi di fase 1 completano con successo la fase 3. Quindi, se le statistiche non mentono, possiamo aspettarci almeno circa 7 nuovi farmaci di successo nascosti nel sito (considerando solo quest’anno)!

La Direzione della Ricerca: Un Futuro di Precisione e Sinergia

Nell’ultimo anno, il panorama della ricerca sul cancro alla prostata avanzato ha dimostrato diverse tendenze chiare, tutte che puntano verso un futuro di cure più efficaci e personalizzate per il paziente:

• Targeting di Precisione: Il tema dominante è lo sviluppo di terapie che colpiscono con precisione le cellule tumorali riducendo al minimo i danni ai tessuti sani. Ciò include coniugati anticorpo-farmaco (ADC), terapie con radioligandi (RLT) e chimere mirate alla proteolisi (PROTAC). Questi approcci sfruttano proteine specifiche sulle cellule tumorali (come PSMA, B7-H3, DLL3, Nectin-4, STEAP1, CD138, AR-V7, FAP, ACP3, ROR1, GRPr, ERG, CD46) per veicolare potenti agenti direttamente al tumore. E se il mio “naso” non sbaglia, il PSMA non rimarrà il re a lungo!
• Attivazione del Sistema Immunitario: Una spinta significativa è quella di “risvegliare” il sistema immunitario contro il cancro alla prostata, spesso considerato un tumore “freddo”. Ciò include attivatori di cellule T, virus oncolitici e strategie per modulare il microambiente tumorale (TME) per potenziare le risposte immunitarie.
• Superare la Resistenza: Una sfida fondamentale è come il cancro alla prostata si adatta e diventa resistente alle terapie. La ricerca si sta concentrando su nuovi meccanismi di resistenza, tra cui mutazioni dell’AR e varianti di splicing, carenze nella riparazione del DNA (HRR) e altri percorsi come PI3K/AKT/mTOR, MYC, EZH2 e HSP. Superare la resistenza è importante perché ci permette di guadagnare tempo prezioso mentre viene sviluppato qualcosa di meglio!
• Cancro alla Prostata Neuroendocrino (NEPC): C’è uno sforzo dedicato a trovare trattamenti per questa variante aggressiva, spesso indotta dal trattamento, del cancro alla prostata, utilizzando bersagli come DLL3, TROP2 e regolatori epigenetici.
• Terapie di Combinazione: C’è una forte tendenza a combinare più farmaci con diversi meccanismi d’azione (ad es. ARPI con inibitori di PARP, RLT con immunoterapie, ADC con chemioterapia) per ottenere effetti sinergici e superare l’eterogeneità e la resistenza del tumore.
• Riposizionamento di Farmaci: Sfruttare farmaci esistenti approvati dalla FDA per nuove indicazioni, come metformina, pioglitazone, pimitespib e aspirina, offre un percorso più rapido a beneficio del paziente con profili di sicurezza noti. Questo è un mercato enorme! È molto importante per i sistemi sanitari ridurre i costi, e il riposizionamento dei farmaci aiuta a tagliare sia i costi che i tempi di sviluppo, portando a terapie migliori.
• Progressi nella Diagnostica e nel Trasporto Mirato: Nuovi agenti di imaging e esami del sangue (come AR-ctDETECT e l’imaging PET multi-tracer) stanno affinando la selezione e il monitoraggio dei pazienti, mentre piattaforme innovative di trasporto mirato di farmaci (nanoparticelle, idrogel, PROTAC, strumenti di editing genetico come ENVLPE) mirano a rendere le terapie più efficienti e meno tossiche.
• Ruolo dell’IA: L’intelligenza artificiale sta trasformando radicalmente il modo in cui i farmaci vengono scoperti, progettati e ottimizzati, accelerando significativamente la pipeline dal laboratorio alla clinica e migliorando la medicina personalizzata. Si prevede inoltre che questi progressi guidati dall’IA miglioreranno il tasso di successo tradizionalmente basso, quel 5% di cui ho parlato, delle terapie che attualmente entrano negli studi clinici di fase 1.

Non siamo vicini a una cura per il cancro alla prostata metastatico, ma non siamo lontani dal renderlo una malattia cronica. Dobbiamo resistere!
Ora, entriamo più nel dettaglio. Potete usare questo come elenco di riferimento. Non è un elenco completo (la ricerca è in corso da più di un anno!), e non sono sicuro di aver incluso tutto ciò di cui ho scritto nell’ultimo anno, ma… più o meno.

Un Anno di Progressi: Aree Chiave nella Ricerca sul Cancro alla Prostata Avanzato

I. Terapie Mirate di Nuova Generazione

Un obiettivo principale è stato lo sviluppo di terapie altamente precise in grado di veicolare potenti agenti antitumorali direttamente alle cellule tumorali, risparmiando i tessuti sani.

Coniugati Anticorpo-Farmaco (ADC)

Queste sono “bombe intelligenti” che combinano un anticorpo per colpire proteine specifiche sulle cellule tumorali con un potente carico di chemioterapia.

• MHB088C (mirato a B7-H3): Ha mostrato una promettente attività antitumorale (tasso di risposta oggettiva del 14,3%, tasso di controllo della malattia del 95,2%, sopravvivenza libera da progressione radiografica a 6 mesi dell’87%) in pazienti con cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) pesantemente pretrattati in uno studio di Fase 1/2.
• Ifinatamab Deruxtecan (MK-2400) (mirato a B7-H3, mirato a TROP2): È entrato in uno studio di Fase 3 (IDeate-Prostate01) per il mCRPC, confrontandolo con il docetaxel. Studi precedenti di Fase 1/2 hanno mostrato tassi di risposta promettenti in mCRPC pesantemente pretrattato. Si prevede che uno studio separato di Fase 1 per MK-2400 mirato a TROP2 nel mCRPC inizierà presto l’arruolamento.
• DS-3939a (mirato a TA-MUC1): Un trattamento promettente per il cancro alla prostata avanzato in cui la MUC1 associata al tumore è sovraespressa (presente in circa il 90% dei casi avanzati).
• GSK5764227 (mirato a B7-H3): Questo ADC è in uno studio globale di Fase 1 per tumori solidi avanzati, incluso il mCRPC, con studi precedenti che hanno mostrato un’attività promettente.
• ABBV-969 (mirato a STEAP1 e PSMA): Un nuovo ADC bispecifico in uno studio di Fase 1, che mira a due proteine altamente espresse nei tumori della prostata per migliorare la precisione.
• CRB-701 (mirato a Nectin-4): Un ADC sperimentale di Fase 1 che mira a Nectin-4, una proteina sovraespressa in vari tipi di cancro, incluso quello alla prostata.
• BR111 (mirato a ROR1): Un ADC progettato per mirare a ROR1, espresso nel cancro alla prostata avanzato, specialmente nel carcinoma a piccole cellule resistente alla castrazione e neuroendocrino. La ricerca clinica è in corso ma non per il cancro alla prostata al momento.
• ADRX-0405 (mirato a STEAP1): Un ADC di Fase 1 che ha mostrato un’efficacia significativa in modelli preclinici per tumori che esprimono STEAP1, incluso il cancro alla prostata.
• SDV2102 (mirato a PSMA): Studi preclinici suggeriscono che questo ADC, che utilizza un nuovo anticorpo e un carico di MMAE, potrebbe essere una svolta per il mCRPC.
• TD001 (mirato a PSMA): Un nuovo ADC che utilizza exatecan per indurre danni al DNA, mostrando una drastica riduzione del tumore in modelli preclinici di mCRPC, anche quelli con espressione intermedia di PSMA.
• FOR46 (FG-3246) (mirato a CD46): Un nuovo ADC che mostra una sicurezza gestibile e un’attività clinica significativa (tasso di risposta oggettiva del 20%, rPFS mediana di 8,7 mesi) nel mCRPC in uno studio di Fase 1. Sta avanzando a uno studio di Fase 2.
• ARX517 (mirato a PSMA): Ha dimostrato un’efficacia promettente nel mCRPC (risposta PSA50 del 52%, risposta PSA90 del 26%) in studi di Fase 1/2, con un profilo di sicurezza favorevole.

Terapie con Radioligandi (RLT)

Queste terapie veicolano radiazioni mirate alle cellule tumorali legandosi a proteine specifiche.

• 177Lu-PSMA-617 (Pluvicto): Uno studio di Fase 3 (studio PSMAfore) ha mostrato che ha ritardato significativamente la progressione radiografica (rischio inferiore del 59%) e migliorato la qualità della vita rispetto al passaggio a un altro ARPI in pazienti con mCRPC naïve ai taxani. Lo studio PSMAddition ha raggiunto il suo endpoint primario per l’mHSPC, estendendo significativamente la sopravvivenza libera da progressione radiografica (rPFS) se combinato con i trattamenti standard.
• 225Ac-ETN029 (mirato a DLL3): Un nuovo studio di Fase 1 sta studiando questo radiofarmaco emettitore di alfa per il cancro alla prostata neuroendocrino (NEPC).
• 225Ac-LNC1011 (mirato a PSMA): Ha mostrato risultati incoraggianti in uno studio di Fase 1 per il cancro alla prostata PSMA-positivo, con un tasso di risposta oggettiva del 50% (75% secondo i criteri basati sulla PET) e significative diminuzioni del PSA.
• ART-101 (mirato a PSMA): Un agente radiofarmaceutico sperimentale che mira al PSMA con potenziale per una maggiore efficacia del trattamento e minori effetti collaterali grazie a una maggiore captazione e ritenzione tumorale. Sta iniziando uno studio di Fase 1.
• 177Lu-PSMA-I&T: Uno studio di registro svizzero (EKNZ 2021-01271) ha confermato la sua sicurezza ed efficacia come alternativa al 177Lu-PSMA-617. Anche lo studio ECLIPSE ha mostrato un prolungamento significativo della rPFS nei pazienti con mCRPC.
• 161Tb-PSMA-I&T: Una nuova RLT che utilizza il Terbio-161, che emette particelle beta ed elettroni Auger, potenziando potenzialmente la distruzione delle micrometastasi. Lo studio VIOLET di Fase 1/2 ha mostrato risultati promettenti con un PSA50-RR del 70% e un PSA90-RR del 40% nel mCRPC.
• 177Lu-JH020002 (mirato a PSMA): Uno studio di Fase 1/2 in corso mostra un profilo di sicurezza favorevole e una robusta attività antitumorale nel cancro alla prostata avanzato, con il 67% dei pazienti che ha ottenuto una diminuzione del PSA ≥50%.
• 67Cu-SAR-bisPSMA: Ha ricevuto la designazione Fast Track dalla FDA per il mCRPC. Lo studio SECuRE ha mostrato un tasso di risposta del 92% tra i partecipanti pre-chemioterapia dopo una singola dose e una risposta completa in un paziente pesantemente pretrattato, evidenziando il suo potenziale per un intervento più precoce.
• 225Ac-PSMA-617 (AAA817): È in corso uno studio di Fase 3 per valutare questa terapia alfa mirata in combinazione con ARPI per il mCRPC, con l’obiettivo di migliorare la rPFS. Studi precedenti di Fase 1 hanno mostrato promettenti cali del PSA e sopravvivenza.
• 177Lu rhPSMA-10.1: Dati positivi di Fase 1 supportano uno studio di Fase 2. Questa nuova RLT ha mostrato un’elevata assorbimento tumorale e una radiazione minima a organi come reni e ghiandole salivari nei pazienti con mCRPC.
• FC705: Una nuova RLT mirata al PSMA che ha dimostrato effetti terapeutici superiori rispetto a Pluvicto in studi clinici di Fase 2, con il 60% dei pazienti che ha ottenuto una riduzione del PSA ≥50% e tre che hanno sperimentato l’eliminazione completa del PSA.
• TLX591 (177Lu-DOTA-rosopatamab): Un nuovo radiofarmaco che utilizza un anticorpo mirato al PSMA (rosopatamab/J591) combinato con Lutezio-177. È ora in uno studio globale di Fase 3 (ProstACT Global) per il mCRPC avanzato, basandosi su dati promettenti delle fasi iniziali.
• Iodio-131-LNTH-1095 (mirato a PSMA): Lo studio ARROW nel mCRPC ha mostrato che il 62,9% dei pazienti ha ottenuto una diminuzione del PSA ≥50% quando combinato con enzalutamide, quasi raddoppiando la risposta dell’enzalutamide da sola.
• Coniugati di Torio-227 (PSMA-TTC): Studi preclinici hanno mostrato che questa terapia alfa mirata (TTC) ha ucciso efficacemente le cellule tumorali della prostata, comprese quelle resistenti ai trattamenti anti-androgeni, e ha ridotto le metastasi ossee. Uno studio di Fase 1 combinato con darolutamide è in via di completamento.
• OncoACP3 (mirato a ACP3): Un ligando a piccola molecola che mira alla Fosfatasi Acida 3 (ACP3), un enzima altamente espresso nel cancro alla prostata (molto più mirato del PSMA = meno effetti collaterali!), sta passando a uno studio clinico terapeutico dopo dati di imaging di Fase 1 di successo.
• 225Ac-Macropa-PEG4-YS5 (mirato a CD46): Test preclinici che utilizzano questa terapia con Attinio-225 per tumori ricchi di CD46 hanno mostrato che ha eradicato piccoli tumori e aumentato la sopravvivenza in modelli animali, specialmente per tumori PSMA-negativi.
• 67Cu-SAR-bisFAP e 67Cu-SAR-Bombesin: Radiofarmaci emergenti per pazienti con espressione di PSMA bassa o assente. Il 67Cu-SAR-bisFAP mira alla Proteina di Attivazione dei Fibroblasti (FAP) nel microambiente tumorale, mentre il 67Cu-SAR-Bombesin mira al recettore del Peptide di Rilascio della Gastrina (GRPr). Entrambi sono in fase di sperimentazione clinica o vi si stanno avvicinando.
• Sn-117m-DTPA: Un agente teranostico per le metastasi ossee in studi di Fase 1/2, con miglioramenti nella produzione dopo la conclusione di uno studio precedente.
• Cu-67 NuriPro: Previsto per entrare negli studi clinici all’inizio del 2026 come controparte terapeutica dell’agente di imaging diagnostico Cu-61 NuriPro, mirato al PSMA.

Chimere Mirate alla Proteolisi (PROTAC)

Questi nuovi farmaci “etichettano” le proteine che causano malattie per la distruzione da parte del sistema di smaltimento naturale della cellula, invece di inibirne semplicemente l’attività.

• LYA914 (mirato all’AR): Un nuovo PROTAC orale progettato per degradare sia i recettori degli androgeni (AR) a lunghezza intera che le varianti di splicing resistenti come l’AR-V7, mostrando una maggiore inibizione della crescita tumorale rispetto all’enzalutamide in studi preclinici.
• JSB462 (luxdegalutamide) (mirato all’AR): Un PROTAC in uno studio di Fase 2 combinato con abiraterone per l’mHSPC. Degrada l’AR, compresi i mutanti resistenti, e i primi dati sul mCRPC hanno mostrato tassi di risposta PSA50 promettenti.
• SHR3591 (mirato all’AR): Un PROTAC orale dell’AR che mostra una potente attività contro l’AR wildtype e varie mutazioni dell’AR in studi preclinici, diretto verso studi clinici di Fase 1/1b.
• GDC-2992 (RO7656594) (mirato all’AR): Un PROTAC a doppia azione che degrada e antagonizza l’AR, compresi i mutanti resistenti. È in uno studio di Fase 1 per il cancro alla prostata avanzato.
• Protac NP18: La ricerca preclinica mostra che questo PROTAC offre una nuova speranza per superare la resistenza alla terapia anti-androgenica nel CRPC degradando il recettore degli androgeni.
• HLD-0915 (Regulated Induced Proximity Targeting Chimera – RIPTAC): Un RIPTAC oralmente biodisponibile per il mCRPC che ha mostrato un’attività antitumorale superiore rispetto all’enzalutamide in studi preclinici. Il primo paziente è stato trattato in uno studio di Fase 1.
• Degradatore di proteine mirato a ERG: Un PROTAC primo nella sua classe che mira alle fusioni del gene ERG (presenti nel 40-50% dei tumori alla prostata) sta avanzando verso gli studi clinici.
• CTS2190 (inibitore di PRMT1): Questa piccola molecola orale degrada significativamente l’AR, comprese le varianti AR-V7, e ha superato i trattamenti standard in modelli preclinici. È in uno studio di Fase 1/2 per il mCRPC resistente agli ARPI.

Attivatori di Cellule T e Anticorpi Bispecifici

Queste terapie reindirizzano le cellule T del paziente stesso per attaccare le cellule tumorali.

• Tarlatamab (mirato a DLL3): Un attivatore bispecifico di cellule T in uno studio di Fase 2 per il cancro alla prostata neuroendocrino (NEPC), che mostra tassi di risposta oggettiva preliminari più elevati nei tumori DLL3-positivi.
• ZG006 (mirato a DLL3 e CD3): Un attivatore trispecifico di cellule T in uno studio di Fase 2 per il carcinoma neuroendocrino avanzato, incluso il NEPC. Mira ad attivare le cellule T per distruggere le cellule tumorali.
• Pasritamig (JNJ-78278343) (mirato a KLK2 e CD3): Un anticorpo bispecifico in uno studio di Fase 1 per il mCRPC, che mostra una promettente attività antitumorale legandosi simultaneamente a KLK2 sulle cellule tumorali e a CD3 sulle cellule T. Fa anche parte di uno studio di combinazione con JNJ-87189401.
• DR-0202 (anticorpo bispecifico CLEC7A/Dectin-1): Un anticorpo bispecifico primo nella sua classe in uno studio di Fase 1 per tumori solidi avanzati, incluso il mCRPC, che sfrutta le cellule mieloidi per distruggere le neoplasie.
• JNJ-87189401 (mirato a PSMA): Valutato in combinazione con JNJ-78278343 (mirato a KLK2) in uno studio di Fase 1 per il cancro alla prostata avanzato, con l’obiettivo di migliorare l’attivazione delle cellule T.
• VIR-5500 (mirato a PSMA): Un attivatore di cellule T a doppia maschera in uno studio di Fase 1 in corso per il mCRPC, che mostra una riduzione del PSA del 100% e una risposta PSA50 del 58%, con effetti collaterali minimi.
• NRM-823: Un attivatore di cellule T primo nella sua classe che mira a un nuovo antigene tumorale, con studi preclinici che promettono bene. Gli studi clinici sono previsti per la seconda metà del 2025.
• APVO442 (mirato a PSMA e CD3): Un anticorpo bispecifico preclinico progettato per un targeting tumorale preciso e una maggiore risposta immunitaria contro il cancro alla prostata, riducendo al minimo i danni alle cellule sane.
• GEN1057 (DuoBody-FAPαxDR4): Un anticorpo bispecifico in uno studio di Fase 1 per tumori solidi avanzati, incluso il cancro alla prostata. Attiva condizionatamente il DR4 (recettore della morte 4) sulle cellule tumorali solo quando il FAPα (proteina di attivazione dei fibroblasti alfa) è nelle vicinanze, promuovendo la morte cellulare mirata.
• QXL138AM (mirato a CD138): Una immuno-citochina mascherata (MIC) in studi di Fase 1 per tumori che esprimono CD138, incluso il cancro alla prostata, che mostra un’inibizione della crescita tumorale del 69% in modelli preclinici di cancro alla prostata.

II. Strategie Immuno-Modulanti

Potenziare il sistema immunitario del corpo per combattere il cancro è un’area promettente, specialmente per i tumori “freddi” come il cancro alla prostata.

Inibitori del Checkpoint e Combinazioni

• Lo studio KEYNOTE-641 ha rilevato che l’aggiunta di pembrolizumab (un’immunoterapia) all’enzalutamide non ha migliorato gli esiti per il mCRPC naïve alla chemioterapia e ha aumentato la tossicità, portando all’interruzione dello studio. Ciò evidenzia la sfida continua di far funzionare efficacemente le immunoterapie nel cancro alla prostata come agenti singoli o in semplici combinazioni.
• Gotistobart (BNT316/ONC-392) anticorpo anti-CTLA-4 combinato con 177Lu (Pluvicto): Lo studio di Fase 1/2 PRESERVE-006 ha mostrato una sicurezza gestibile e un’attività antitumorale incoraggiante nel mCRPC, suggerendo che la deplezione delle cellule T regolatorie (Treg) nel microambiente tumorale possa amplificare l’attività del 177Lu.
• Ciforadenant (inibitore del percorso dell’adenosina): I primi dati degli studi clinici nel mCRPC hanno mostrato che la combinazione di ciforadenant con atezolizumab (un’immunoterapia) ha prodotto un tasso di risposta parziale del 21%, suggerendo che può rendere i tumori della prostata “freddi” più suscettibili all’immunoterapia invertendo l’immunosoppressione indotta dall’adenosina.
• IMGS-101 (evofosfamide): Un agente che modifica l’ipossia che entra negli studi di Fase 1/2 in combinazione con inibitori del checkpoint per tumori avanzati, incluso il mCRPC. Mira a contrastare l’ipossia tumorale, che ostacola l’infiltrazione delle cellule T, potenziando così l’efficacia dell’immunoterapia.
• Inibizione della Chinasi PIM1: Uno studio ha scoperto che l’inibizione della chinasi PIM1 potrebbe rendere praticabile l’immunoterapia precedentemente inefficace per il cancro alla prostata, potenziando gli inibitori del checkpoint immunitario.

Nuove Immunoterapie

• 2141-V11: Un anticorpo agonista di CD40 che ha mostrato remissione tumorale sistemica, comprese le lesioni distanti, in uno studio di Fase 2 con ridotta tossicità tramite iniezione intratumorale. Ora in fase di test nei tumori della prostata, della vescica e del cervello (circa 200 pazienti arruolati)
• INKmune: Uno studio clinico di Fase 1/2 per il mCRPC ha raggiunto i suoi endpoint primari e secondari, dimostrando un profilo di sicurezza favorevole e segni di attività biologica attivando le cellule natural killer (NK) in cellule NK simili a memoria in grado di colpire i tumori. Sono in corso piani per avanzare a uno studio randomizzato di Fase 2b. Lo studio si è anche esteso per includere i veterani militari statunitensi.
• MDNA113: Un’immunoterapia prima nella sua classe che combina un anticorpo anti-PD1 e una Superchina IL-2, progettata per attivarsi solo all’interno del microambiente tumorale mirando a IL-13Rα2, che è sovraespresso nei tumori aggressivi della prostata.
• CD-001: Una nuova immunoterapia promettente che combina due strategie di potenziamento immunitario (blocco dei segnali inibitori e stimolazione delle cellule T) in un unico farmaco, con l’obiettivo di superare l’ambiente immunosoppressivo dei tumori della prostata. Sta iniziando uno studio di Fase 1.
• KCL-HO-1i: Studi preclinici suggeriscono che questo farmaco può convertire un microambiente tumorale immunologicamente “freddo” in uno “caldo”, rendendolo molto rilevante per il cancro alla prostata aumentando le cellule T CD8+ effettrici e potenziando l’efficacia della chemioterapia.
• BA1106 (anticorpo monoclonale anti-CD25): Uno studio di Fase 1 per tumori solidi avanzati ha mostrato che era ben tollerato e ha confermato la presenza di CD25 nel cancro alla prostata (legato a una prognosi infausta), suggerendo un potenziale per questa terapia di potenziare le risposte immunitarie.
• Q702 (bloccante di Axl, Mer, CSF1R): Uno studio di Fase 1 su tumori solidi avanzati ha mostrato risultati promettenti. Bloccando le proteine che i tumori usano per crescere, diffondersi ed eludere il sistema immunitario, Q702 potrebbe essere una svolta per il mCRPC, potenziando potenzialmente i farmaci esistenti per il cancro alla prostata o le immunoterapie.
• NEU-002 (bersaglio del percorso ELANE): Dati preclinici per questo terapeutico pan-cancro mostrano che innesca selettivamente la morte cellulare immunogenica nelle cellule tumorali, indipendentemente dalla loro composizione genetica o stato immunitario. Sebbene non includa ancora il cancro alla prostata nella Fase 1, la sua ampia applicabilità offre speranze per il futuro.

Vaccini Tumorali Personalizzati

• PGV001: Un vaccino tumorale personalizzato a neoantigeni multi-peptidici che ha indotto forti risposte immunitarie in vari tipi di cancro in uno studio di Fase 1. Sebbene non sia ancora in studi sul cancro alla prostata, la tecnologia è molto rilevante.
• Vaccini tumorali guidati dall’IA: Una nuova partnership mira a rivoluzionare il trattamento del cancro attraverso vaccini peptidici personalizzati, sfruttando l’IA per creare trattamenti su misura basati sulla composizione genetica unica del tumore di ogni paziente.
• Tecnologia Smart mRNA di CancerVax: Ha mostrato successo nello sviluppo di una piattaforma universale di trattamento del cancro che sfrutta il sistema immunitario, con potenziale per vari tipi di cancro.
• Somministrazione di vaccini a base di idrogel: Una nuova scoperta nell’idrogel potrebbe migliorare i vaccini antitumorali potenziando l’attivazione delle cellule immunitarie e la presenza prolungata di peptidi che combattono il cancro, con promesse significative per il cancro alla prostata.

Virus Oncolitici e Terapia Genica

• CAN-2409: Una nuova immunoterapia virale che induce la morte cellulare immunogenica. Uno studio di Fase 3 per il cancro alla prostata localizzato a rischio intermedio-alto ha mostrato una significativa riduzione del 30% del rischio di recidiva o morte e un miglioramento relativo del 14,5% nella sopravvivenza libera da malattia. Ha ricevuto la designazione di Terapia Avanzata di Medicina Rigenerativa (RMAT), accelerandone lo sviluppo.
• SVV-001: Un virus oncolitico in fase di studio in uno studio di Fase 1 per tumori neuroendocrini di alto grado.

III. Affrontare la Resistenza al Trattamento e Nuovi Percorsi

Una sfida chiave nel cancro alla prostata avanzato è lo sviluppo della resistenza alle terapie. I ricercatori stanno esplorando vari meccanismi per superarla.

Inibitori del Ciclo Cellulare e della Riparazione del DNA

• TYK-00540: Un nuovo inibitore a piccola molecola orale che mira a CDK2/4/6 per superare i meccanismi di resistenza visti con gli inibitori di CDK4/6 esistenti. È in uno studio di Fase 1b/2 combinato con enzalutamide per il mCRPC.
• TY-302 (inibitore di CDK4/6): In uno studio di Fase 1b/2 combinato con Abiraterone acetato per il mCRPC, con l’obiettivo di affrontare sia il ciclo cellulare che i percorsi di segnalazione degli androgeni.
• Talazoparib (inibitore di PARP): Lo studio TALAPRO-2 ha mostrato che la combinazione di talazoparib con enzalutamide ha migliorato significativamente la sopravvivenza globale (OS mediana di 45,1 mesi vs. 31,1 mesi) e la sopravvivenza libera da progressione radiografica per i pazienti con mCRPC con alterazioni del gene della riparazione per ricombinazione omologa (HRR), specialmente mutazioni BRCA1/2. Ha anche mostrato un beneficio in termini di sopravvivenza globale nella popolazione “all-comers”. Un confronto ha suggerito che TALA+ENZA offre risultati migliori rispetto ad altre combinazioni di inibitori di PARP (olaparib + abiraterone, niraparib + abiraterone).
• Niraparib (inibitore di PARP-1/2): Lo studio AMPLITUDE (Fase 3) ha mostrato che la combinazione di niraparib e abiraterone acetato con prednisone ha migliorato significativamente gli esiti per i pazienti con mCSPC con alterazioni del gene HRR, con l’obiettivo di spostare gli inibitori di PARP a fasi più precoci della malattia.
• SYN608 (inibitore di PARG): Una nuova molecola in studio in uno studio di Fase 1 per tumori solidi avanzati, incluso il cancro alla prostata, in pazienti con carenze nella riparazione per ricombinazione omologa (HRR).
• EIK1004 (IMP1707) (inibitore di PARP1): Uno studio di Fase 1/2 è aperto per pazienti con tumori solidi avanzati, incluso il cancro alla prostata, con l’obiettivo di una maggiore precisione mirando solo a PARP1 per ridurre gli effetti collaterali. Ha la capacità di penetrare nel cervello, colmando una lacuna critica.
• EIK1003 (IMP1734) (inibitore selettivo di PARP1): Uno studio di Fase 1/2 sta testando questo nuovo inibitore selettivo di PARP1 nel cancro alla prostata avanzato, con l’obiettivo di mantenere forti effetti antitumorali riducendo al contempo le tossicità ematologiche viste con i precedenti inibitori di PARP.
• XL309 (inibitore di USP1): Un potente e selettivo inibitore della proteasi 1 specifica per l’ubiquitina (USP1) ora in uno studio di Fase 1 primo sull’uomo per tumori solidi con mutazione BRCA1/2 (incluso il mCRPC), introducendo una nuova strategia terapeutica per le carenze nella riparazione del DNA.
• SYN818 (inibitore di POLQ): Un nuovo farmaco sperimentale che mostra promesse iniziali in studi di Fase 1 per tumori avanzati, in particolare per pazienti con cancro alla prostata con carenze del gene HRR (BRCA1, BRCA2, ATM) inibendo la polimerasi theta del DNA (POLQ).
• Inibitore della Polinucleotide Chinasi/Fosfatasi (PNKP): Un nuovo inibitore di PNKP dovrebbe iniziare gli studi clinici di Fase 1 nel 2025. L’inibizione di PNKP può sensibilizzare le cellule del cancro alla prostata alle terapie che danneggiano il DNA, specialmente nei tumori con mutazioni ATM e BRCA.
• Mirare a LIG1 con Inibitori di PARP: Una nuova ricerca (pre-stampa) ha utilizzato CRISPR/Cas9 per identificare che le perdite di LIG1, EME1 e FAAP24 agiscono come sensibilizzatori agli inibitori di PARP, suggerendo nuovi bersagli per i pazienti con CRPC oltre ai noti geni HRR.

Modulatori del Percorso del Recettore degli Androgeni (oltre i PROTAC)

• HSK46575 (inibitore di CYP11A1): Una nuova piccola molecola orale in studi clinici iniziali per il mCRPC. Mira a CYP11A1, un enzima che inizia la produzione di ormoni steroidei, con l’obiettivo di ridurre gli androgeni e limitare la crescita tumorale.
• ACE-232 (inibitore di CYP11A1): Un nuovo inibitore orale di CYP11A1 che entra negli studi di Fase 1 per il mCRPC, dimostrando la capacità di superare la resistenza agli ARPI causata da mutazioni o amplificazione dell’AR-LBD in studi preclinici.
• OST11098 (inibitore di CYP11A1): Un inibitore di CYP11A1 di nuova concezione, oralmente biodisponibile e altamente selettivo, che mostra un forte potenziale per il CRPC, specialmente in modelli resistenti alle terapie ormonali standard.
• BMS-986365: Un farmaco orale sperimentale in uno studio pivotale di Fase 3 per il mCRPC. Ha un duplice meccanismo d’azione, degradando e antagonizzando il recettore degli androgeni, comprese le forme mutate, con studi iniziali che mostrano cali del PSA fino al 70% dei pazienti.
• ORIC-944 (inibitore di PRC2): Un potente e selettivo inibitore allosterico di PRC2, che mostra promesse iniziali nel mCRPC in studi di Fase 1b. Se combinato con apalutamide, ha prodotto riduzioni del PSA profonde (50-90% o più) e sostenute con un profilo di sicurezza gestibile. Sono previsti studi registrativi per l’inizio del 2026.
• APG-5918 (inibitore di EED): Una nuova piccola molecola che inibisce EED (un componente di PRC2), mostrando una forte attività antiproliferativa contro le cellule del cancro alla prostata ed effetti sinergici con enzalutamide in studi preclinici. È entrato in uno studio di Fase 1 per tumori solidi avanzati, incluso il cancro alla prostata.
• KPG-121 (modulatore di cereblon): Un nuovo farmaco orale che ha mostrato una sinergia promettente con gli ARPI esistenti (abiraterone, enzalutamide, apalutamide, darolutamide) in uno studio di Fase 1 per pazienti con mCRPC già in terapia stabile con ARPI.

Altri Nuovi Bersagli

• Inibitore di NSD2 (KTX-2001): È stato approvato il primo studio clinico di un inibitore di NSD2 nel mCRPC (STRIKE-001, Fase 1). NSD2 è un potente motore del cancro alla prostata aggressivo, che contribuisce all’immunosoppressione e alla resistenza.
• Inibitori di MYC:
  • UTRxM1-18: Una nuova terapia di destabilizzazione dell’mRNA che mira all’oncogene c-MYC. Sebbene gli studi iniziali si concentrino su altri tipi di cancro, il suo potenziale per il cancro alla prostata aggressivo e resistente al trattamento (dove la sovraespressione di c-MYC è un fattore chiave) è considerevole.
  • PMR-116: Studi preclinici mostrano che questo farmaco interrompe un percorso a valle da cui dipende MYC, con una riduzione dell’85% delle lesioni tumorali in modelli murini di cancro alla prostata guidato da MYC e una riduzione della diffusione del 50% in 12 ore.
  • Metformina: Un recente studio della Northwestern Medicine ha fornito prove dirette che la metformina abbassa la glicemia interferendo con i mitocondri, la “centrale elettrica” della cellula. Ciò potrebbe legarsi al suo potenziale come terapia antitumorale guidata da MYC.
• Inibitori di PI3K/AKT/mTOR:
  • Gedatolisib: Uno studio clinico di Fase 1/1b/2 (CELC-G-201) sta esplorando la combinazione di gedatolisib (un inibitore del percorso PI3K/AKT/mTOR) con darolutamide per il mCRPC, mostrando un tasso di sopravvivenza libera da progressione radiografica a 6 mesi del 66%.
  • STX-478: Un inibitore di PI3Kα selettivo per i mutanti in uno studio di Fase 1 per tumori solidi con mutazione PI3K. Mostra attività clinica con tossicità ridotte rispetto ad altri inibitori di PI3K, rendendolo prezioso per il cancro alla prostata dove le mutazioni di PI3K giocano un ruolo nella resistenza.
  • MTX-531: Un nuovo farmaco antitumorale a doppio bersaglio che mira simultaneamente a EGFR e PI3K, con l’obiettivo di superare la resistenza al trattamento nel cancro alla prostata interrompendo due percorsi di sopravvivenza complementari.
• QED-203 (inibitore di TRPV6): Una nuova piccola molecola che mira a un meccanismo precedentemente non sfruttato nelle cellule tumorali, mostrando una potenza superiore rispetto a enzalutamide e darolutamide contro le varianti di splicing AR-V7 in studi preclinici. Induce lo stress del reticolo endoplasmatico e la morte cellulare programmata.
• ASH1L: I ricercatori hanno identificato questa proteina come un driver epigenetico cruciale che prepara le cellule tumorali a invadere e colonizzare il tessuto osseo, offrendo un nuovo bersaglio promettente per le terapie per prevenire le metastasi ossee.
• Proteina legante l’acil-coenzima A (ACBP): Identificata utilizzando CRISPR, l’ACBP è un attore chiave nella metastasi tumorale alle ossa, con livelli più alti associati a una maggiore probabilità di diffusione.
• Inibizione di GCN2: I ricercatori hanno scoperto una nuova vulnerabilità nel cancro alla prostata: mirare a GCN2 per affamare i tumori di amminoacidi, in particolare nei tumori con deficit di p53.
• Inibizione di SREBP: Un nuovo studio ha scoperto che l’inibizione della proteina legante l’elemento regolatore degli steroli (SREBP) può reindurre la sensibilità al docetaxel nel cancro alla prostata, suggerendo un percorso per superare la resistenza al docetaxel influenzando la biosintesi del colesterolo e dei lipidi.
• Inibizione di HSP60: I ricercatori hanno identificato la HSP60 mitocondriale come un potenziale nuovo bersaglio terapeutico per il cancro alla prostata neuroendocrino (NEPC), e mirare ad essa potrebbe sfruttare farmaci esistenti.
• RPT04402 (riattivatore di PP2A): Una colla molecolare prima nella sua classe che attiva la Proteina Fosfatasi 2A (PP2A), un enzima soppressore tumorale, per sopprimere i percorsi di segnalazione oncogenica. È prevista una richiesta di IND entro la fine del 2025.
• Inibizione di STAT3: VVD-130850, un inibitore orale di STAT3, è in uno studio di Fase 1 per tumori solidi avanzati, incluso il cancro alla prostata, poiché l’iperattivazione di STAT3 guida la progressione del tumore.
• Inibitore di TACC3 (A0-252): Studi preclinici indicano una potenziale efficacia di questo innovativo inibitore di TACC3 nel cancro alla prostata, concentrandosi sui tumori ovarici, mammari triplo-negativi ed endometriali negli studi iniziali.
• NXP900: In uno studio di Fase 1 per tumori solidi avanzati, studi preclinici suggeriscono che NXP900, specialmente se combinato con osimertinib ed enzalutamide, potrebbe invertire la resistenza acquisita in modelli di mCRPC.
• Evexomostat: Un nuovo farmaco che mira ai percorsi metabolici e molecolari nel cancro alla prostata di variante aggressiva (AVPC), comprese le forme neuroendocrine e AR-indipendenti. I modelli preclinici mostrano promesse nel fermare la progressione del tumore e superare la resistenza alle terapie mirate all’AR.
• NXP800: Un nuovo farmaco scoperto dall’ICR che mostra potenziale nel superare la resistenza alla terapia ormonale mirando alle proteine da shock termico (HSP). Studi preclinici hanno mostrato una riduzione della crescita tumorale fino al 70% e un ritardo nella progressione nei tumori alla prostata resistenti.
• Pocenbrodib (inibitore di p300/CBP): Il primo paziente è stato trattato in uno studio clinico di Fase 1 per questa terapia sperimentale progettata dall’IA per il mCRPC, che mira ai regolatori epigenetici coinvolti nella crescita e sopravvivenza delle cellule tumorali. Uno studio separato di Fase 1 lo esplorerà da solo e in combinazione con altri agenti.
• (R)-9bMS (inibitore di ACK1): Lo studio PHAROS sta esplorando questo farmaco per pazienti con mCRPC che hanno fallito la precedente terapia con enzalutamide o abiraterone. Mira a ridurre i livelli di AR-V7 e a risensibilizzare le cellule tumorali alle terapie.

IV. Cancro alla Prostata Neuroendocrino (NEPC)

Il NEPC è una forma aggressiva di cancro alla prostata con opzioni limitate, e la ricerca mirata è fondamentale.

• Tarlatamab (mirato a DLL3): Lo abbiamo già menzionato, è un attivatore bispecifico di cellule T in uno studio di Fase 2 per il NEPC, che mostra tassi di risposta preliminari.
• 225Ac-ETN029 (mirato a DLL3): Uno studio clinico di Fase 1 per il NEPC, che utilizza un isotopo emettitore di alfa per mirare a DLL3, presente nel 77% dei casi di NEPC.
• BL-M14D1 (ADC mirato a TROP2): Un ADC sperimentale attualmente in studi di Fase 1 per tumori neuroendocrini, incluso il NEPC.
• CCS1477 (bersaglio dei regolatori epigenetici CBP e p300): Gli scienziati hanno scoperto meccanismi genetici che guidano l’evoluzione del NEPC e hanno bloccato con successo il passaggio neuroendocrino in modelli di laboratorio e animali utilizzando CCS1477 (un farmaco in studi di fase iniziale).
• ZG006 (mirato a DLL3 e CD3): Un attivatore trispecifico di cellule T in uno studio di Fase 2 per il NEPC.
• MT-4561 (degradatore di BRD4): Un nuovo farmaco in fase di test in uno studio di Fase 1/2 per tumori solidi avanzati, inclusa la sua variante neuroendocrina.
• Combinazione di pembrolizumab e chemioterapia: Uno studio ha scoperto che questa combinazione ha migliorato significativamente gli esiti per i pazienti con carcinoma a piccole cellule della vescica e carcinoma a piccole cellule/neuroendocrino della prostata, con molti pazienti che vivono per due anni dopo l’inizio del trattamento.
• Inibizione di HSP60: I ricercatori hanno identificato la HSP60 mitocondriale come un potenziale nuovo bersaglio terapeutico per il NEPC, con il potenziale di sfruttare farmaci esistenti.
• PT217 (anticorpo bispecifico mirato a DLL3 e CD47): Ha ricevuto la designazione Fast Track per il NEPC, sottolineando il suo potenziale per questo cancro aggressivo.

V. Riposizionamento di Farmaci e Strategie Combinate

Trovare nuovi usi per farmaci esistenti e combinare terapie continua a offrire vie pratiche per il trattamento.

Metformina

• Una revisione su The Lancet ha discusso l’impatto della metformina sui pazienti con cancro alla prostata dello studio STAMPEDE. Lo studio ha mostrato che la metformina ha ridotto l’aumento di peso (circa 2 kg in meno) e abbassato la glicemia/grassi nocivi negli uomini con cancro alla prostata avanzato in terapia ormonale, suggerendo un ruolo nella gestione degli effetti collaterali a lungo termine e delle comorbilità.

Altri Farmaci Riposizionati

• Pioglitazone (agonista di PPARγ): Un farmaco per il diabete che mostra promesse contro il cancro alla prostata attivando la proteina PPARγ, alterando il metabolismo delle cellule tumorali e inibendo la crescita in studi preclinici. I dati iniziali sui pazienti hanno correlato l’uso di agonisti di PPARγ con nessuna recidiva del cancro.
• Pimitespib: Un farmaco approvato in Giappone per i tumori gastrointestinali, scoperto in studi preclinici per aiutare a superare la resistenza a enzalutamide, darolutamide e abiraterone nel mCRPC bloccando l’ingresso di AR e GR nel nucleo cellulare.
• Nodularina-R: Studi preclinici hanno mostrato che questo composto ha potenziato l’efficacia dell’abiraterone contro il CRPC inibendo la crescita tumorale e riducendo i geni di resistenza.
• Aspirina: Uno studio suggerisce che l’aspirina possa aiutare a ritardare la recidiva biochimica (BCR) dopo la prostatectomia radicale, probabilmente inibendo la proliferazione cellulare e l’angiogenesi. Un altro studio su Nature offre una visione su come l’aspirina potenzi il sistema immunitario per fermare la diffusione del cancro.
• Kaempferolo: Un ingrediente chiave in una medicina tradizionale cinese, ha dimostrato di sopprimere la metastasi del cancro alla prostata aggravata dallo stress emotivo mirando al percorso GR/PER1 e modulando il metabolismo lipidico nei macrofagi associati al tumore (TAM).
• Digossina: La ricerca preclinica suggerisce che mirare ai cluster di cellule tumorali con farmaci riposizionati come la digossina potrebbe combattere la metastasi nel cancro alla prostata, tra gli altri tipi di cancro.
• Complessi di Platino(II) Dinucleari: La ricerca preclinica ha esplorato questi complessi come alternative al cisplatino, mostrando promettenti effetti antiproliferativi in linee cellulari di cancro alla prostata con tossicità minima e la capacità di inibire la segnalazione dell’AR.

Terapie di Combinazione

• Darolutamide + ADT: Lo studio ARANOTE (Fase 3) ha mostrato che questa combinazione ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da progressione radiografica (rPFS) nell’mHSPC (riduzione del 46% del rischio di progressione o morte) e ha portato a tassi elevati di risposte con PSA non rilevabile, con un profilo di sicurezza favorevole.
• Darolutamide + ADT + docetaxel (terapia tripla): Lo studio ARASENS (Fase 3) per pazienti con mHSPC con metastasi, questa terapia tripla offre la maggiore possibilità di sopravvivenza prolungata. Se si è in forma e si ha un alto volume di lesioni metastatiche, questo è il protocollo da seguire. ARANOTE è anche un ottimo protocollo ma meno vantaggioso in caso di alto volume.
• Analisi dello studio STAMPEDE: Suggerisce che i cerotti transdermici di estradiolo (tE2) possano essere un’alternativa più sicura ed ugualmente efficace al tradizionale LHRHa per la soppressione ormonale nei pazienti con cancro alla prostata metastatico che ricevono ARPI, mostrando riduzioni del PSA comparabili.
• Masitinib + docetaxel: Un nuovo studio di Fase 3 per il mCRPC sta valutando questa combinazione, basandosi sui dati precedenti di Fase 3 che mostravano una migliore sopravvivenza libera da progressione nei pazienti con livelli più bassi di fosfatasi alcalina (ALP).
• Abiraterone con pasto a basso contenuto di grassi: Uno studio di Fase 1 suggerisce che una dose giornaliera di 500 mg di Abiraterone acetato informata da modello, assunta con un pasto a basso contenuto di grassi, possa offrire efficacia e sicurezza comparabili alla dose di 1000 mg a digiuno, riducendo potenzialmente i costi e migliorando l’accesso.
• ENV105 + apalutamide: Uno studio di Fase 2 per il mCRPC sta esplorando questa combinazione per superare la resistenza mirando a CD105, mostrando un tasso di beneficio clinico del 62% in uno studio precedente. I dati sulla sicurezza sono attesi a breve.
• SX-682 + Apalutamide/Enzalutamide: Gli studi di Fase 1/2 (ASpiRE e SYNERGY-201) stanno combinando questo inibitore di CXCR1/2 con inibitori dell’AR per rieducare il microambiente tumorale e superare la resistenza nel mCRPC.
• Opaganib (ABC294640) + darolutamide: Uno studio clinico di Fase 2 valuterà questa combinazione per il mCRPC, mirando a percorsi specifici per superare potenzialmente la resistenza agli ARPI.
• Capivasertib (Truqap) + abiraterone + ADT: Lo studio CAPItello-281 di Fase 3 ha mostrato risultati promettenti per l’mHSPC con deficit di PTEN, con un miglioramento significativo della rPFS. Tuttavia, lo studio CAPItello-280 che combinava capivasertib con docetaxel e ADT per il mCRPC è stato interrotto per futilità nel raggiungere gli endpoint primari.
• QED-203 con enzalutamide/darolutamide: Dati preclinici hanno mostrato che QED-203 ha mantenuto la sua potenza contro le cellule resistenti all’enzalutamide e ha mostrato una potenza superiore rispetto a enzalutamide e darolutamide contro le varianti di splicing ARV7.
• Pimitespib + ARPI: Studi preclinici suggeriscono che il pimitespib potrebbe essere riposizionato per superare la resistenza a enzalutamide, darolutamide e abiraterone potenziandone gli effetti.
• Rifaximina + terapie esistenti: Il riposizionamento della rifaximina come inibitore di PIM-1 è promettente per il cancro alla prostata, specialmente se combinato con le terapie esistenti per mirare a più percorsi di sopravvivenza tumorale contemporaneamente.
• Inibitori di CDK4/6 + senolitici/inibitori di PARP (sequenziale): La ricerca preclinica mostra che le cellule del cancro alla prostata sviluppano senescenza (stato dormiente) dopo l’inibizione di CDK4/6, che può essere poi colpita da composti senolitici, suggerendo un approccio di terapia di combinazione sequenziale per la resistenza.
• 177Lu-PSMA-I&T, olaparib e pembrolizumab (combinazione tripla): Lo studio “LumOnate” di Fase 1b sta studiando questa combinazione per il mCRPC, mirando al cancro attraverso radiazione diretta, inibizione della riparazione del DNA e attivazione immunitaria.
• FPI-2265 (225Ac-PSMA-I&T) + olaparib: Uno studio di Fase 2 sta combinando questa terapia alfa mirata con un inibitore di PARP per il mCRPC, sperando di potenziare gli effetti antitumorali.
• CBP-1018 (coniugato bi-ligando-farmaco): Uno studio di Fase 1/2 mostra effetti collaterali gestibili e un controllo della malattia promettente (20% ORR, 88% DCR) in pazienti con mCRPC pesantemente pretrattati.
• ADT adattiva con docetaxel: Uno studio di Fase 2 sta espandendo uno studio di Fase 1b di successo che ha utilizzato ADT adattiva e intermittente basata sulle risposte del PSA. Questo studio mira a prolungare la fase sensibile alla castrazione aggiungendo docetaxel.
• Terapia Androgenica Bipolare (BAT): Lo studio WOMBAT (Fase 2) sta studiando la BAT in combinazione con darolutamide per il cancro alla prostata resistente alla castrazione M0 per estendere la sopravvivenza libera da metastasi. Anche lo studio COSMYC (Fase 2) sta studiando la BAT con ZEN-3694 e poi enzalutamide per il mCRPC per ridurre i tumori e ritardare la progressione.
• KCL-HO-1i + chemioterapia/immunoterapia: Il suo meccanismo suggerisce che potrebbe potenziare l’efficacia della chemioterapia o dell’immunoterapia nel cancro alla prostata.
• Digiuno Intermittente + Enzalutamide:In modelli murini, il digiuno a giorni alterni ha potenziato l’efficacia dell’enzalutamide riducendo la segnalazione dell’AR e la sintesi proteica nei tumori. Sulla base di questi risultati, è ora in fase di lancio uno studio clinico su pazienti con cancro alla prostata in terapia ormonale.

VI. Progressi nella Diagnostica e Trasporto Mirato

Migliori metodi per rilevare e monitorare il cancro alla prostata, e somministrare i farmaci in modo più preciso, sono cruciali per una cura personalizzata.

• AR-ctDETECT: Un nuovo esame del sangue che analizza il DNA tumorale circolante (ctDNA) per distinguere tra pazienti con prognosi buona e cattiva nel cancro alla prostata avanzato. Ha rilevato ctDNA nel 59% dei pazienti con mCRPC in uno studio di Fase 3, legato a una peggiore sopravvivenza globale.
• Imaging PET Multi-tracer: Un nuovo approccio che utilizza scansioni PET/CT con 18F-FDG, 68Ga-PSMA-617 e 68Ga-DOTATATE per identificare l’eterogeneità intermetastatica intrapaziente (IIH) nel mCRPC. Un’alta prevalenza di IIH (82,7%) è stata collegata a tassi di sopravvivenza ridotti (OS mediana di 9,5 mesi).
• 61Cu-NODAGA-PSMA: Un nuovo radiotracciante al Rame-61 in uno studio clinico di Fase 1 per l’imaging del cancro alla prostata. La sua emivita più lunga (3,3 ore) potrebbe superare le limitazioni di altri isotopi, rendendo la tecnologia più accessibile.
• Nanoparticelle per la somministrazione di doppi farmaci: Una svolta nel trattamento del cancro, queste nanoparticelle biodegradabili somministrano due farmaci contemporaneamente ai tumori mirando alla P-selectina, che è sovraespressa sulle cellule tumorali e sui vasi sanguigni. Ciò potrebbe affrontare le metastasi cerebrali e migliorare l’efficacia con dosi più basse.
• Somministrazione di vaccini a base di idrogel: Una svolta per i vaccini antitumorali migliorando l’attivazione delle cellule immunitarie e garantendo una presenza prolungata di peptidi che combattono il cancro.
• ENVLPE (Veicoli Nucleocitosolici Ingegnerizzati per il Caricamento di Editor Programmabili): Un sistema evidenziato per la sua notevole capacità di veicolare strumenti di editing genetico come CRISPR/Cas9 in cellule viventi con efficienza e sicurezza senza precedenti, con potenziale per interventi a livello genetico nel cancro alla prostata avanzato.
• 4armPEG-DD: Un veicolo di somministrazione di farmaci mirato al PSMA progettato per un trattamento potenziato del cancro alla prostata, che utilizza un polimero PEG per legare il docetaxel e rilasciarlo solo all’interno delle cellule tumorali, mirando alla precisione e alla riduzione degli effetti collaterali.
• Nanoparticelle mirate per la produzione di CAR-T in vivo: Un metodo per produrre cellule CAR-T direttamente all’interno del corpo utilizzando nanoparticelle mirate, riducendo potenzialmente la complessità e il costo della terapia CAR-T, con implicazioni per il cancro e le condizioni autoimmuni.

VII. Evidenze dal Mondo Reale e Cambiamenti nella Pratica Clinica

Gli studi basati su dati di pazienti del mondo reale forniscono preziose informazioni su come i trattamenti funzionano al di fuori degli studi clinici controllati, mostrando spesso benefici ancora maggiori. Ma ricordate: sono più inclini a pregiudizi e perché si badano su popolazioni eterogenee. Quindi prendiamoli con le pinze.

• Sipuleucel-T: Uno studio retrospettivo che ha analizzato oltre 11.000 pazienti con mCRPC ha mostrato una sopravvivenza globale (OS) mediana di 44 mesi per coloro che sono stati trattati con sipuleucel-T, rispetto ai 24 mesi per coloro che non sono stati trattati, suggerendo un sostanziale beneficio di sopravvivenza in contesti reali.
• Apalutamide vs. Abiraterone/Enzalutamide: Studi del mondo reale suggeriscono che l’apalutamide possa offrire un vantaggio di sopravvivenza per i pazienti con mCSPC, mostrando una riduzione del 26% del rischio di morte rispetto all’abiraterone e del 23% rispetto all’enzalutamide a 24 mesi. Un altro studio del mondo reale ha mostrato che APA+ADT ha portato a risultati significativamente migliori rispetto a ENZ+ADT, AAP+ADT o ADT da sola nell’mHSPC.
• ADT continua vs. intermittente: Uno studio dello studio S9346 di Fase 3 ribadisce che l’ADT continua supera l’ADT intermittente nell’mHSPC, anche per i pazienti con forti risposte del PSA.
• Agenti che modificano l’osso: Uno studio osservazionale ha scoperto che gli agenti che modificano l’osso (bisfosfonati come l’acido zoledronico e il denosumab) erano associati a una migliore sopravvivenza globale (58 mesi vs. 45 mesi) nei pazienti con mCRPC con metastasi ossee.
• Rischio di fratture in STAMPEDE: Un’analisi secondaria dello studio STAMPEDE ha evidenziato il significativo rischio di fratture negli uomini con cancro alla prostata localizzato ad alto rischio o mHSPC sottoposti a ADT.
• Lu-PSMA vs. Cabazitaxel: Uno studio del mondo reale dal database FRAMCAP ha confermato che la terapia con 177-Lutezio-Antigene di Membrana Specifico della Prostata (Lu-PSMA) offre risultati significativamente migliori (PFS mediana 13,4 mesi vs. 7,1 mesi) rispetto alla chemioterapia con cabazitaxel nei pazienti con mCRPC.
• Nadir del PSA come predittore: L’analisi del mondo reale dal registro IRONMAN conferma che il raggiungimento di un nadir del PSA non rilevabile (<0,2 ng/mL) entro il primo anno di trattamento è fortemente associato a migliori risultati per i pazienti con mHSPC, specialmente con ADT + ARPI. Un’analisi dello studio EMBARK ha anche mostrato che l’enzalutamide ha aumentato significativamente i livelli di PSA non rilevabile nel cancro alla prostata con recidiva biochimica ad alto rischio.
• Risposta precoce del PSA (studio TITAN): Un’analisi dello studio TITAN ha scoperto che il raggiungimento di un PSA ≤ 0,2 ng/mL entro 6 mesi (risposta precoce del PSA) ha predetto e mediato l’effetto del trattamento di ADT più apalutamide sulla sopravvivenza globale nell’mHSPC, guidando l’intensificazione del trattamento.

VIII. IA nella Ricerca e Sviluppo

L’intelligenza artificiale sta accelerando rapidamente la scoperta di farmaci e consentendo approcci terapeutici più personalizzati.

• AlphaGenome: Il laboratorio di intelligenza artificiale di proprietà di Google, DeepMind, ha lanciato AlphaGenome, un nuovo modello per predire la codifica del DNA della regolazione genica, seguendo AlphaFold 2 e 3 per la predizione della struttura proteica. Ciò potrebbe aiutare a comprendere la genetica del cancro.
• Farmaci progettati dall’IA: Il primo paziente è stato trattato con pocenbrodib (precedentemente CTT2274), una terapia sperimentale progettata interamente con l’IA in poche settimane, che mira ai regolatori epigenetici p300/CBP nel mCRPC. Ciò accelera drasticamente i tempi di sviluppo dei farmaci. Insilico Medicine ha anche ricevuto l’autorizzazione dalla FDA per la sua decima molecola guidata dall’IA, ISM5939, per i tumori solidi.
• Base di conoscenza Genomenon Genomic Graph (G3): Un database completo e ricercabile di prove genomiche clinicamente rilevanti, costruito con l’IA, per accelerare le scoperte e la cura dei pazienti.
• IA per la previsione degli esiti: Uno studio mostra che uno strumento di intelligenza artificiale (biomarcatore di intelligenza artificiale multimodale – MMAI) può analizzare campioni di tessuto di cancro alla prostata e altri dati clinici per predire la sopravvivenza globale, la progressione della malattia e lo sviluppo di cancro alla prostata resistente alla castrazione nei pazienti con mHSPC, consentendo scelte terapeutiche più personalizzate.
• IA approvata dalla FDA per la patologia: Ibex Prostate Detect, uno strumento di IA, ha dimostrato un’accuratezza del 99,6% nell’identificare il cancro alla prostata, e ha persino identificato il 13% dei casi inizialmente mancati dai patologi umani, migliorando l’accuratezza diagnostica.
• Inibitori di ATR generati dall’IA: Una nuova ondata di terapie antitumorali generate dall’IA che mirano alla proteina ATR ha raggiunto i test preclinici, con l’obiettivo di sfruttare la letalità sintetica nei tumori con carenze del gene ATM (incluso il cancro alla prostata).
• IA per la scoperta di anticorpi: Nuove evoluzioni di AlphaFold vengono utilizzate per identificare migliori terapie anticorpali prevedendo le interazioni proteina-anticorpo.
• Piattaforma di IA di Predictive Oncology: Ha analizzato con successo quasi 1.000 interazioni farmaco-tumore, identificando più candidati per il trattamento di vari tipi di cancro, inclusi due farmaci riposizionati che hanno superato un trattamento standard per il cancro al colon.
• Nuova pipeline per trattamenti personalizzati contro il cancro: L’Università di Oulu ha creato un nuovo metodo per analizzare come i campioni tumorali di singoli pazienti rispondono ai farmaci, un passo importante verso la medicina personalizzata.

I progressi dell’ultimo anno non sono solo incrementali; rappresentano significativi balzi nella nostra comprensione e capacità di affrontare il cancro alla prostata avanzato. Sebbene molti trattamenti promettenti siano ancora in fase di sperimentazione clinica, il volume e la diversità degli approcci offrono una speranza reale per noi pazienti. L’attenzione alla precisione, al superamento della resistenza e allo sfruttamento di tecnologie avanzate come l’IA significa che il futuro del trattamento del cancro alla prostata sta migliorando rapidamente