Protac NP18: una Nuova Speranza per il Trattamento del Cancro alla Prostata

Sebbene le terapie anti-androgeniche offrano benefici iniziali, la resistenza si sviluppa frequentemente, portando al cancro alla prostata resistente alla castrazione (CRPC).
In particolare, l’emergere di varianti di splicing dell’AR, in particolare AR-V7, prive del dominio di legame del ligando (LBD), rappresenta una sfida significativa nel trattamento del CRPC.

I PROTAC esistenti che mirano all’AR si concentrano principalmente sull’LBD, rendendoli inefficaci contro l’AR-V7. Ciò evidenzia una necessità critica di nuove terapie che possano mirare efficacemente all’AR-V7 e superare i meccanismi di resistenza.
In uno studio recente, i ricercatori hanno riportato lo sviluppo di NP18, un PROTAC non covalente altamente potente che mira al dominio N-terminale (NTD) dell’AR. NP18 degrada efficacemente sia l’AR a lunghezza intera (AR-FL) che l’AR-V7, mostrando una promettente attività antitumorale in modelli preclinici, inclusi i modelli di xenotrapianto derivati da pazienti (PDX).

Il meccanismo d’azione unico di NP18, che mira al NTD condiviso da varie forme di AR, offre un vantaggio significativo.

Questo approccio consente l’inibizione simultanea di tutte le varianti di AR clinicamente rilevanti, inclusi AR-FL, mutanti di AR e AR-V7. È importante sottolineare che NP18 dimostra un’attività antitumorale superiore rispetto all’antagonista del NTD EPI-002, da cui è stato derivato.
Lo sviluppo di NP18 rappresenta una svolta significativa nel trattamento del cancro alla prostata, in particolare per i pazienti con CRPC con varianti di splicing dell’AR. Questo PROTAC non covalente, primo della sua classe, che mira al NTD intrinsecamente disordinato dell’AR, offre una strategia promettente per affrontare la necessità clinica insoddisfatta di terapie efficaci contro la resistenza guidata dall’AR-V7.

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