Risultati dello studio di fase 1 di KPG-121

KPG-121 è un nuovo modulatore del cereblon che si lega più fortemente al complesso CRL4-Cereblon (CRBN) rispetto alla lenalidomide, migliorandone le proprietà immunomodulatorie, antiproliferative e anti-angiogeniche. Nel lavoro preclinico, ha mostrato una promettente sinergia con abiraterone, enzalutamide, apalutamide e darolutamide. Il farmaco è stato valutato in uno studio multicentrico, in aperto, di Fase 1 in cui i pazienti con cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) che erano già in trattamento stabile con abiraterone o enzalutamide hanno ricevuto KPG-121 orale una volta al giorno a dosi di 1,5 mg, 2,5 mg, 5 mg o 10 mg in cicli di 28 giorni.

Sedici pazienti hanno partecipato e la sicurezza è stata un obiettivo primario: il 75% ha manifestato eventi avversi correlati al trattamento, inclusi tassi notevoli di neutropenia, diminuzione della conta dei globuli bianchi e riduzione delle piastrine. Cinque individui hanno interrotto la terapia a causa di eventi avversi, con un decesso correlato a COVID-19 ritenuto non correlato al trattamento dello studio. Nonostante questi eventi, sono emersi i primi segnali di efficacia: tra otto pazienti con malattia valutabile secondo RECIST, il 37,5% ha ottenuto risposte parziali e un altro 37,5% ha mantenuto una malattia stabile, producendo un tasso di controllo globale della malattia del 75%. Le valutazioni farmacocinetiche hanno suggerito un aumento prevedibile dell’esposizione al farmaco con dosi più elevate, con un’emivita compresa tra poco meno di tre ore e poco più di quella soglia. Dosi più basse, in particolare nell’intervallo di 1,5 mg e 2,5 mg, hanno generalmente mostrato una tollerabilità gestibile e un beneficio clinico preliminare.

KPG-121 potrebbe quindi essere promettente per gli uomini con mCRPC, soprattutto dato il potenziale del farmaco di combinarsi bene con le terapie ormonali standard. Saranno necessari ulteriori studi per confermarne l’efficacia e la tollerabilità e per determinare il modo migliore per integrare KPG-121 nei regimi di trattamento esistenti per il cancro alla prostata avanzato.

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