Studio di Fase 1: APG-5918 un Inibitore di EED per la Terapia del Cancro alla Prostata

Recenti ricerche hanno esplorato il potenziale antitumorale di APG-5918, una nuova piccola molecola che inibisce EED, un componente centrale del complesso PRC2 responsabile dell’attività della metiltransferasi istonica. La disregolazione di PRC2 è frequentemente osservata nel cancro alla prostata (PCa) ed è associata a una prognosi sfavorevole, rendendo EED un bersaglio terapeutico interessante.

Studi preclinici hanno dimostrato che APG-5918 ha inibito efficacemente la proliferazione delle cellule del cancro alla prostata in vitro, superando due inibitori di EZH2 e un altro inibitore di EED in diverse linee cellulari, tra cui LNCaP (AR-dipendente) e 22Rv1 (AR-indipendente, resistente alla castrazione). APG-5918 ha mostrato potenti valori di IC50, indicando una forte attività antiproliferativa.

È importante sottolineare che la combinazione di APG-5918 con l’antagonista di AR enzalutamide ha portato a una soppressione sinergica della crescita delle cellule tumorali. Meccanicamente, APG-5918 ha indotto un arresto del ciclo cellulare dose-dipendente nella fase G0/G1, che era ancora più pronunciato se usato insieme a enzalutamide.

Studi in vivo hanno rafforzato questi risultati: nei topi castrati portatori di tumori LNCaP, APG-5918 da solo ha mostrato una sostanziale inibizione della crescita tumorale (T/C = 40,78%), mentre l’enzalutamide da sola ha avuto effetti limitati. Allo stesso modo, nei topi portatori di tumori 22Rv1, APG-5918 ha ottenuto un’attività antitumorale superiore a dosi multiple, mentre l’enzalutamide è rimasta in gran parte inefficace. È importante sottolineare che il trattamento con APG-5918 è stato ben tollerato, senza un impatto significativo sul peso corporeo.

Le analisi farmacodinamiche hanno rivelato che APG-5918 ha soppresso più proteine chiave coinvolte nella progressione del cancro, tra cui H3K27me3, EED, EZH2, SUZ12, componenti della via di AR, ERG, fattori di metilazione del DNA (UHRF1, DNMT1) e regolatori anti-apoptotici come MCL-1. Ha anche sottoregolato importanti proteine del ciclo cellulare come pRb, CDK4 e ciclina D1, con la terapia di combinazione che ha potenziato questi effetti.

Nel complesso, lo studio evidenzia APG-5918 come un promettente candidato terapeutico per il cancro alla prostata, sia come monoterapia che in combinazione con trattamenti mirati ad AR come l’enzalutamide. Mirando a EED, APG-5918 offre un nuovo approccio per combattere sia le forme di malattia AR-dipendenti che quelle resistenti.

Sulla base di questi incoraggianti risultati preclinici, APG-5918 è entrato nella valutazione clinica. Uno studio clinico di fase 1 è attualmente in corso per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e l’efficacia preliminare di APG-5918 in pazienti con tumori solidi avanzati, compreso il cancro alla prostata.

Fonte.

Studio clinico.