Mirare all’Intargettabile: la Nanoterapia SCORT–Cas13d Contro il Cancro alla Prostata Metastatico

Uno studio rivoluzionario pubblicato su Advanced Science ha introdotto una promettente nanoterapia che mira con precisione a uno dei più difficili motori del cancro alla prostata metastatico. La terapia prende di mira HoxB13, un fattore di trascrizione identificato come un attore chiave nella progressione della malattia, eppure a lungo considerato “intargettabile” a causa della sua struttura e inaccessibilità ai tradizionali farmaci a piccola molecola. I fattori di trascrizione come HoxB13 regolano le vie di segnalazione essenziali del cancro, ma finora gli sforzi per inibirli sono stati ostacolati dai limiti delle tecnologie farmacologiche esistenti.

Per superare questa sfida, i ricercatori hanno sviluppato una strategia innovativa chiamata Selective Cell in ORgan Targeting, o SCORT. Questo approccio utilizza nanoparticelle lipidiche (LNP) ingegnerizzate per fornire terapie a base di RNA direttamente alle cellule tumorali metastatiche all’interno del corpo. Nello specifico, il sistema SCORT trasporta l’RNA messaggero che codifica per Cas13d (un enzima che bersaglia l’RNA noto come CasRx) insieme a un RNA guida (gRNA) appositamente progettato che dirige CasRx al trascritto di HoxB13. Il risultato è un knockdown mirato dell’espressione di HoxB13 nelle cellule del cancro alla prostata metastatico.

Il design di queste LNP SCORT è stato la chiave del loro successo. I ricercatori hanno incorporato un lipide ionizzabile chiamato FTT5, che facilita un’efficiente consegna dell’RNA negli organismi viventi. Per garantire che le nanoparticelle raggiungano le cellule tumorali piuttosto che i tessuti sani, hanno decorato la superficie delle LNP con un aptamero E3 che si lega al recettore 1 della transferrina (TfR1), una proteina sovraespressa in molte cellule tumorali metastatiche, compreso il cancro alla prostata resistente alla castrazione (CRPC). Inoltre, hanno messo a punto la composizione delle LNP — in particolare l’equilibrio dei PEG-lipidi — per creare una dimensione delle particelle e un profilo superficiale che promuove l’assorbimento selettivo da parte delle cellule tumorali rispetto alle normali cellule epatiche.

Studi di laboratorio hanno confermato che HoxB13 è significativamente sovraespresso nel CRPC metastatico rispetto al cancro alla prostata in stadio iniziale e al tessuto prostatico normale. Utilizzando un RNA guida chiamato HoxB13-4, i ricercatori hanno ottenuto un knockdown quasi completo di HoxB13 nelle linee cellulari di CRPC. Questa soppressione ha bloccato efficacemente la crescita e l’invasività delle cellule senza danneggiare le normali cellule epatiche. Il sequenziamento dell’RNA ha inoltre rivelato che l’intervento era altamente specifico, con effetti fuori bersaglio minimi.

Studi su animali hanno rafforzato il caso di SCORT-CasRx-pre-gHoxB13 come trattamento valido. In modelli murini con metastasi epatiche da CRPC, le nanoparticelle si sono accumulate principalmente nei tessuti cancerosi, risparmiando organi sani come cuore, polmoni, reni e tessuto epatico circostante. Il tracciamento fluorescente e le analisi immunoistochimiche hanno confermato che il carico di RNA terapeutico è stato consegnato e espresso con successo nelle cellule tumorali. Se somministrato ripetutamente, il trattamento ha rallentato significativamente la diffusione delle metastasi e ha esteso la sopravvivenza sia nei modelli di cancro alla prostata positivi che negativi per il recettore degli androgeni.

È importante sottolineare che il trattamento è stato ben tollerato. I topi normali che hanno ricevuto dosi bisettimanali per oltre sei settimane non hanno mostrato segni di tossicità in base al peso corporeo, alla funzione degli organi, alla chimica del sangue o ai marcatori infiammatori. Questo profilo di sicurezza favorevole è attribuito a diversi fattori: la biocompatibilità dei nanomateriali, la natura di CasRx che bersaglia l’RNA (piuttosto che alterare il DNA), la sua origine da un microbo non patogeno (che riduce le complicazioni immunitarie) e il fatto che HoxB13 non è ampiamente espresso nei tessuti adulti sani.

Meccanicamente, la terapia ha inibito la crescita tumorale frenando la proliferazione cellulare, riducendo la formazione di vasi sanguigni che alimentano i tumori e innescando la morte delle cellule tumorali. L’analisi del trascrittoma ha rivelato che SCORT-CasRx-pre-gHoxB13 ha riprogrammato l’espressione genica nei tumori, sottoregolando le vie oncogeniche e attivando quelle soppressive del tumore. Ha anche interrotto la funzione di Snail, un fattore di trascrizione coinvolto nella metastasi del cancro, compromettendo ulteriormente la capacità del tumore di sopravvivere e diffondersi.

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