Innovazioni nel Trattamento del Cancro alla Prostata: la Terapia Radioliganda Basata su Anticorpi e le Combinazioni Mostrano Risultati Promettenti

Alla conferenza dell’Associazione Urologica Americana (AUA) del 2025, i nuovi sviluppi nel cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) hanno occupato un posto di rilievo, in particolare nel campo in evoluzione della terapia radioliganda (RLT). Il Dott. Scott Tagawa, Direttore del Programma di Ricerca Genitourinaria presso la Weill Cornell Medicine di New York e un’autorità di spicco nella RLT, ha condiviso le intuizioni del suo lavoro che si estendono oltre le terapie PSMA a base di lutezio attualmente approvate.

Il Dott. Tagawa ha spiegato la logica alla base del targeting dell’antigene di membrana specifico della prostata (PSMA), una proteina di superficie cellulare espressa sulla maggior parte, ma non su tutte, le cellule del cancro alla prostata. I primi sforzi utilizzavano anticorpi che miravano alla porzione interna di PSMA, che erano meno efficaci per il trattamento delle cellule tumorali vitali. Ciò ha portato allo sviluppo di anticorpi come J591 (ora noto come rosopatamab), progettati per legare il dominio esterno di PSMA.

Una distinzione chiave nella ricerca del Dott. Tagawa è il suo uso di anticorpi piuttosto che delle piccole molecole tipicamente utilizzate nelle RLT mirate a PSMA. Gli anticorpi sono significativamente più grandi, il che si traduce in tempi di circolazione più lunghi — giorni invece di ore — che possono offrire un potenziale di targeting tumorale esteso, in particolare nei tumori con minore espressione di PSMA. Tuttavia, ciò significa anche che gli anticorpi vengono eliminati dal fegato, non dai reni, e interagiscono in modo diverso con i tessuti normali come il midollo osseo. È importante sottolineare che le loro dimensioni impediscono loro di entrare nei tessuti con bassa espressione di PSMA, come le ghiandole salivari e i reni, siti comuni di tossicità nelle RLT a piccole molecole PSMA.

Dal 2017, il Dott. Tagawa ha condotto cinque studi clinici che esplorano J591 legato all’attinio-225, un radioisotopo che emette alfa. Rispetto al lutezio che emette beta, l’attinio fornisce un trasferimento di energia lineare più elevato su una distanza più breve, aumentando la sua potenza e potenzialmente minimizzando gli effetti collaterali. All’AUA 2025, il Dott. Tagawa ha presentato analisi di due di questi studi.

Un tema centrale è stato il confronto tra la terapia PSMA a base di attinio a singolo agente e varie strategie di combinazione. Attingendo ai principi dell’oncologia medica, il Dott. Tagawa ha sottolineato che, quando sicura, la terapia di combinazione può fornire risposte più profonde e durature e un maggiore potenziale di cura affrontando l’eterogeneità e la resistenza del tumore.

Le combinazioni in esame includevano:

• Due diversi agenti mirati a PSMA (anticorpo J591 + una piccola molecola)
• Un emettitore alfa (attinio) + un emettitore beta
• Attinio-225 + un inibitore del recettore degli androgeni (AR) + pembrolizumab, un inibitore del checkpoint immunitario

Mentre i tassi di risposta del PSA erano solo leggermente migliori con le combinazioni — e non statisticamente significativi dopo l’analisi multivariata — la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e soprattutto la sopravvivenza globale (OS) sono state significativamente migliorate. Sebbene gli studi fossero limitati a studi di fase iniziale (I/II), i risultati sono considerati generatori di ipotesi e supportano l’idea che combinazioni ben progettate potrebbero migliorare gli esiti a lungo termine.

In termini di sicurezza, il tasso complessivo di eventi avversi era paragonabile tra monoterapia e combinazioni. Tuttavia, le combinazioni hanno mostrato un tasso leggermente più elevato di tossicità di alto grado, il che era previsto dato l’uso di più agenti.

La sicurezza a lungo termine rimane una priorità. Il Dott. Tagawa ha osservato che sono in corso analisi per effetti collaterali persistenti come citopenie prolungate e potenziale tossicità renale. Ha condiviso che il suo team ha più di un decennio di follow-up su pazienti trattati con lutezio PSMA. Sebbene siano state segnalate complicazioni gravi a lungo termine come la MDS (sindrome mielodisplastica) e la LAM (leucemia mieloide acuta) con altre terapie, stabilire la causalità è difficile senza dati randomizzati a lungo termine. Ciononostante, il Dott. Tagawa ha osservato che se le terapie di combinazione estendono la sopravvivenza, allora l’emergere di tossicità a lungo termine diventa un “problema fortunato”, una sfida che sorge solo perché i pazienti vivono più a lungo.

Guardando al futuro, il Dott. Tagawa immagina un futuro in cui le combinazioni di terapie radioligande diventeranno una pratica standard. Ha indicato studi che combinano agenti approvati — come il radium-223 (un emettitore alfa) con emettitori beta mirati a PSMA — come esempi di combinazioni pratiche e immediatamente attuabili. Ha anche suggerito che la combinazione di terapie potrebbe consentire la riduzione della dose dei singoli agenti, migliorando la sicurezza pur mantenendo o migliorando l’efficacia, sebbene siano necessari più dati per supportare questo approccio.

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