Gli Scienziati Scoprono una Proteina Chiave che Guida la Diffusione del Cancro alle Ossa, ASH1L

I ricercatori hanno identificato una proteina chiamata ASH1L come un fattore cruciale che prepara le cellule tumorali a invadere e colonizzare il tessuto osseo. Questa scoperta, dettagliata sulla rivista Nature Communications, offre un nuovo bersaglio promettente per future terapie mirate a prevenire questa complicanza spesso devastante.

La nuova ricerca evidenzia ASH1L non solo come un marcatore, ma come un “motore epigenetico” di questa diffusione. Pensate ad ASH1L come a un operatore di commutazione principale per i geni. È una metiltransferasi istonica, il che significa che aggiunge etichette chimiche chiamate gruppi metilici a proteine chiamate istoni che impacchettano il DNA. Queste etichette influenzano quali geni vengono attivati o disattivati. Gli scienziati hanno scoperto che ASH1L è geneticamente amplificato e sovraespresso nei campioni di cancro alla prostata metastatico e che livelli più alti sono associati a una malattia più avanzata e a esiti peggiori per i pazienti.

Esperimenti hanno mostrato che la riduzione dei livelli di ASH1L nelle cellule aggressive del cancro alla prostata le rendeva meno capaci di invadere i tessuti, un passo fondamentale nella metastasi. Nei modelli murini, la rimozione di ASH1L dalle cellule tumorali utilizzando CRISPR ha drasticamente soppresso la diffusione dei tumori all’osso e ha migliorato significativamente la sopravvivenza dei topi. Al contrario, l’aumento di ASH1L nelle cellule tumorali meno aggressive ha potenziato la loro capacità di far crescere tumori nell’osso.
Lo studio ha anche rivelato i modi complessi in cui ASH1L aiuta le cellule tumorali a diffondersi. Funziona con un’altra proteina chiamata HIF-1α, che aiuta le cellule a sopravvivere in ambienti a basso contenuto di ossigeno spesso presenti nei tumori. Insieme, ASH1L e HIF-1α attivano geni che promuovono la metastasi. Il ruolo di ASH1L comporta l’alterazione delle etichette chimiche (H3K4me3 e H3K36me3) vicino a questi geni pro-metastasi, rendendoli essenzialmente più attivi.
È importante sottolineare che ASH1L non colpisce solo le cellule tumorali stesse; cambia anche l’ambiente all’interno dell’osso, rendendolo più ospitale per le cellule tumorali in arrivo. Una parte critica di questo processo comporta la riprogrammazione delle cellule immunitarie chiamate macrofagi. ASH1L nelle cellule tumorali incoraggia i monociti locali (un tipo di cellula immunitaria) a trasformarsi in “macrofagi associati al tumore” (TAM) che supportano la crescita del tumore, in particolare un sottotipo chiamato TAM associati ai lipidi.

I risultati suggeriscono che mirare ad ASH1L o alle vie che influenza potrebbe essere una nuova strategia terapeutica. Test preclinici che utilizzano un inibitore di ASH1L chiamato AS-99 hanno soppresso significativamente le metastasi ossee e prolungato la sopravvivenza nei topi. Anche il blocco dei macrofagi o l’inibizione di HIF-1α hanno mostrato risultati promettenti nella riduzione delle metastasi ossee nei modelli murini guidati da ASH1L.

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