Studio di Fase 1 di XL309: Inibitore di USP1 Mirato alla Riparazione del DNA nei Tumori Solidi

Recenti ricerche precliniche posizionano XL309 come un nuovo e promettente candidato farmaco antitumorale, un potente e selettivo inibitore della proteasi 1 specifica per l’ubiquitina (USP1). Questo composto introduce una nuova strategia terapeutica, in particolare per i tumori con deficienze nella riparazione del DNA, ed è ora in fase di valutazione in uno studio di Fase 1 first-in-human per tumori solidi con mutazione BRCA1/2 (incluso il mCRPC).

USP1 svolge un ruolo chiave nella riparazione del DNA. Questo meccanismo è particolarmente importante date le limitazioni dei trattamenti attuali come gli inibitori di PARP. Sebbene efficaci in molti tumori con mutazione BRCA, alcuni pazienti non rispondono e altri sviluppano resistenza. L’inibizione di USP1 potrebbe sinergizzare con gli inibitori di PARP o superare completamente tale resistenza.

Studi preclinici hanno confermato la potenza e la selettività di XL309 per USP1, nonché la sua attività biologica prevista. Il farmaco ha aumentato la PCNA ubiquitinata e ridotto i livelli complessivi di PCNA nei modelli cellulari, in linea con l’inibizione di USP1. Sia nei modelli derivati da cellule (CDX) che in quelli derivati da xenotrapianti di pazienti (PDX), XL309 ha dimostrato una robusta attività antitumorale, in particolare nei tumori con mutazione BRCA1/2. In combinazione con inibitori di PARP (saruparib, olaparib) o irinotecan, XL309 ha prodotto regressioni tumorali durature, supportando una forte sinergia e una maggiore efficacia.

La profilazione farmacocinetica negli animali ha rivelato un’elevata biodisponibilità orale, una bassa clearance e una lunga emivita, con proiezioni umane che suggeriscono la fattibilità di una somministrazione orale una volta al giorno.

Ora in valutazione clinica, XL309 viene testato sia come monoterapia che in combinazione con olaparib in pazienti con tumori solidi avanzati con mutazione BRCA.

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