LYA914: Un Nuovo PROTAC Orale Che Mira Alle Varianti Del Recettore Degli Androgeni Nel Cancro Alla Prostata

LYA914 è un nuovo farmaco orale progettato per trattare il cancro alla prostata avanzato, in particolare il cancro alla prostata resistente alla castrazione. Appartiene a una classe all’avanguardia di terapie chiamate PROteolysis TArgeting Chimeras, o PROTACs. A differenza dei degradatori del recettore degli androgeni (AR) precedenti che mirano al dominio di legame del ligando—spesso soggetto a mutazioni e varianti di splicing, LYA914 mira al dominio di legame del DNA altamente conservato dell’AR. Questo gli consente di degradare sia i recettori degli androgeni a lunghezza intera che le varianti di splicing resistenti come AR-V7, che contribuiscono frequentemente alla resistenza alla terapia.

In studi preclinici, LYA914 ha inibito la crescita delle cellule di cancro alla prostata, inclusi i ceppi cellulari resistenti a enzalutamide, un farmaco comunemente usato. Nei modelli animali, LYA914 orale ha prodotto una maggiore inibizione della crescita tumorale rispetto a enzalutamide. Secondo la ricerca pubblicata nel luglio 2025 nel Journal of Medicinal Chemistry, LYA914 funziona etichettando la proteina AR, comprese le sue forme resistenti, per la distruzione da parte del sistema di smaltimento delle proteine della cellula.

I PROTACs come LYA914 funzionano sfruttando il macchinario naturale di degradazione delle proteine del corpo. Sono molecole bifunzionali con due parti chiave: una si lega alla proteina bersaglio (in questo caso, il recettore degli androgeni), e l’altra recluta un enzima E3 ubiquitina ligasi. Riunendo queste due proteine, si attacca l’ubiquitina alla proteina bersaglio, marcandola per la degradazione da parte del proteasoma—una “discarica” cellulare. Questo processo rimuove irreversibilmente la proteina che causa la malattia anziché semplicemente inibirne l’attività, il che può potenzialmente superare i meccanismi di resistenza che influenzano altri tipi di farmaci.

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