AZD0516: Trial di Fase 1 per questo ADC mirato a STEAP2

Il farmaco sperimentale AZD0516 è entrato nei test sull’uomo come primo anticorpo-farmaco coniugato diretto contro STEAP2, una proteina altamente espressa nelle cellule del cancro alla prostata. Il trial clinico di Fase I/IIa rappresenta un progresso significativo nella medicina di precisione per i pazienti con cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione (mCRPC), una condizione in cui le attuali opzioni terapeutiche alla fine falliscono e gli esiti di sopravvivenza restano scarsi.

STEAP2, o Antigene Epiteliale Transmembrana della Prostata 2, si distingue come bersaglio terapeutico eccezionale grazie al suo schema di espressione unico. A differenza di molti target oncologici che mostrano espressione variabile, STEAP2 compare in oltre l’85% delle cellule tumorali prostatiche in tutti gli stadi della malattia, mantenendo una presenza limitata nei tessuti sani al di fuori della prostata. Questo profilo di espressione selettiva lo rende un candidato ideale per la terapia mirata, con il potenziale di ridurre i danni alle cellule normali massimizzando al contempo gli effetti anti-cancro.

L’ingegnerizzazione di AZD0516 rappresenta un design farmaceutico sofisticato. L’anticorpo-farmaco coniugato combina tre componenti essenziali: un anticorpo che riconosce specificamente STEAP2 nelle cellule tumorali, un linker specializzato che rimane stabile nella circolazione sanguigna ma rilascia il carico all’interno dei tumori, ed exatecan, un potente agente citotossico che danneggia il DNA delle cellule tumorali. La tecnologia del linker scindibile dalla β-glucuronidasi offre una selettività tumorale migliorata rispetto alle generazioni precedenti di ADC, poiché sfrutta enzimi sovraespressi nell’ambiente tumorale.

Exatecan, il carico del farmaco, appartiene alla classe degli agenti chemioterapici chiamati inibitori della topoisomerasi I ma dimostra una potenza superiore rispetto a farmaci correlati come irinotecan. Studi preclinici mostrano che è da 3 a 10 volte più efficace nell’intrappolare gli enzimi di riparazione del DNA e nell’indurre la morte delle cellule tumorali. Quando viene veicolato direttamente alle cellule tumorali tramite l’anticorpo mirato a STEAP2, exatecan può potenzialmente raggiungere concentrazioni più elevate nei tumori riducendo al contempo la tossicità sistemica.

Il disegno del trial clinico adotta un approccio modulare che consente ai ricercatori di testare sia la terapia in monoterapia che in combinazione. Il secondo modulo valuta AZD0516 in combinazione con AZD9574, un inibitore di PARP1 penetrante nel cervello che impedisce alle cellule tumorali di riparare i danni al DNA. Questa combinazione crea un attacco complementare alle cellule tumorali: exatecan rompe i filamenti di DNA mentre AZD9574 blocca i meccanismi di riparazione, con il potenziale di portare a una maggiore morte cellulare tumorale attraverso la letalità sintetica.

Studio clinico.