Fase 1/2: Combinazione Tulmimetostat + ARPI per mHSPC

Lo studio TulmiSTAR-02 valuterà tulmimetostat, un nuovo inibitore che prende di mira la via dell’Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2), in combinazione con i trattamenti standard per uomini con malattia metastatica appena diagnosticata o recidivante.

Gli approcci terapeutici attuali che utilizzano inibitori della via del recettore degli androgeni come darolutamide e abiraterone hanno migliorato gli esiti, ma i meccanismi di resistenza continuano a limitare l’efficacia a lungo termine. L’aggiunta di tulmimetostat rappresenta un approccio innovativo che mira alla regolazione epigenetica attraverso il sistema Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2), fondamentale per il silenziamento genico e la progressione del cancro.

Tulmimetostat, noto anche come DZR123, funziona come inibitore selettivo di EZH2, la componente catalitica del PRC2.
Modulando le modificazioni epigenetiche, tulmimetostat potrebbe superare i meccanismi di resistenza che permettono alle cellule tumorali di sopravvivere nonostante la deprivazione androgenica.

Il disegno dello studio comprende sia fasi di determinazione del dosaggio sia fasi di valutazione dell’efficacia, con una durata stimata di sette anni. La componente iniziale di Fase I determinerà il dosaggio ottimale di tulmimetostat in combinazione con darolutamide o abiraterone.

Dopo l’ottimizzazione del dosaggio, la Fase II randomizzerà 203 uomini con cancro alla prostata metastatico sensibile agli ormoni per ricevere tulmimetostat più darolutamide oppure solo darolutamide. Questo disegno consente un confronto diretto della terapia combinata con il trattamento standard attuale, fornendo evidenze chiare di eventuali benefici aggiuntivi. L’endpoint primario si concentra sulla risposta biochimica, specificamente sulla proporzione di pazienti che raggiungono livelli di antigene prostatico specifico (PSA) inferiori a 0,2 ng/mL a sei mesi, un indicatore associato a migliori risultati a lungo termine.

I criteri di eleggibilità riflettono la pratica clinica attuale, includendo uomini con malattia metastatica appena diagnosticata o con recidiva dopo il trattamento iniziale. I partecipanti devono mantenere livelli di testosterone castrante e avere lesioni metastatiche documentate in ossa, tessuti molli o organi viscerali. Lo studio permette alcune terapie precedenti, inclusa una limitata esposizione a chemioterapia con taxani e inibitori della via del recettore degli androgeni, riconoscendo la complessità dei percorsi terapeutici reali dei pazienti.

Lo sponsor dello studio si è impegnato a condividere i dati individuali dei partecipanti tramite accesso a ricercatori qualificati esterni, supportando una comprensione scientifica più ampia delle terapie epigenetiche nel cancro alla prostata.

Bloccando simultaneamente entrambe le vie fin dall’inizio del trattamento della malattia metastatica, i ricercatori ipotizzano di poter prevenire o ritardare l’emergere dei meccanismi di resistenza che limitano le terapie attuali.

Lo studio inizierà l’arruolamento alla fine del 2025, segnando un ulteriore passo avanti nello sforzo continuo di trasformare il cancro alla prostata metastatico da diagnosi uniformemente fatale a condizione cronica gestibile. Le sedi del trial non sono ancora note, ma si prevedono negli USA e in Europa, dato che sia la FDA sia l’EMA hanno approvato lo studio.

Studio clinico.