AZD6621: una terapia con cellule T che colpisce un driver nascosto del cancro alla prostata

Gli scienziati hanno sviluppato un’immunoterapia che sfrutta il sistema immunitario del corpo per colpire il cancro alla prostata metastatico attraverso una proteina finora trascurata chiamata STEAP2. Questo trattamento innovativo, conosciuto come AZD6621, rappresenta un importante passo avanti rispetto alle terapie oncologiche tradizionali, creando un ponte molecolare che guida le cellule T killer direttamente verso le cellule tumorali.

STEAP2, o six-transmembrane epithelial antigen of prostate-2, emerge come un bersaglio terapeutico ideale grazie al suo particolare schema di espressione. Le ricerche mostrano che questa proteina è abbondantemente espressa in tutte le fasi della progressione del cancro alla prostata, dai tumori primari fino alla malattia metastatica aggressiva, mentre è quasi assente nei tessuti sani al di fuori della prostata. Questo profilo di espressione selettivo riduce il rischio di danneggiare gli organi normali, una delle principali limitazioni di molte terapie oncologiche.

L’architettura molecolare di AZD6621 integra principi di ingegneria avanzata che la distinguono dalle immunoterapie precedenti. Invece di limitarsi a mettere in contatto qualsiasi cellula T con le cellule tumorali, questo anticorpo bispecifico attiva in modo preferenziale le cellule T CD8+, le “killer” specializzate dotate di potenti capacità citotossiche. Questa selettività è cruciale sia per l’efficacia che per la sicurezza, poiché le cellule CD8+ possono eliminare direttamente le cellule tumorali attraverso meccanismi di distruzione mirata, mentre le cellule CD4+ coordinano la risposta immunitaria e possono scatenare reazioni infiammatorie eccessive.

Gli studi preclinici mostrano una potenza notevole, con AZD6621 capace di raggiungere concentrazioni inferiori a 10 picomolari per uccidere le cellule tumorali. Nei modelli di laboratorio basati su linee cellulari umane di cancro alla prostata, il trattamento ha prodotto regressioni tumorali complete mantenendo livelli di citochine infiammatorie significativamente più bassi rispetto alle tradizionali terapie che coinvolgono cellule T. Questo profilo di sicurezza migliorato si traduce in una finestra terapeutica fino a 180 volte più ampia rispetto agli approcci convenzionali.

La logica biologica va oltre il semplice schema di espressione di STEAP2. Nuove evidenze suggeriscono che questa proteina contribuisce attivamente alla progressione del cancro attraverso diversi percorsi cellulari, tra cui proliferazione, migrazione e invasione. Quando i ricercatori hanno eliminato STEAP2 mediante tecniche di gene editing, le cellule di cancro alla prostata hanno mostrato un comportamento molto meno aggressivo, con ridotta capacità di invadere i tessuti circostanti e metastatizzare a distanza.

La validazione clinica di questo approccio è attualmente in corso attraverso lo studio ACTIVATED-4-PC, una sperimentazione di Fase I/II che valuta sicurezza, tollerabilità ed efficacia negli uomini con cancro alla prostata metastatico.

Oltre alle applicazioni terapeutiche immediate, AZD6621 rappresenta un progresso più ampio nell’ingegneria dell’immunoterapia oncologica. La strategia di attivazione selettiva delle cellule T CD8+ potrebbe influenzare futuri trattamenti per diversi tipi di tumore, mentre l’approccio di validazione completa del bersaglio utilizzato per STEAP2 fornisce un modello per identificare antigeni ottimali in altre neoplasie.

Le strategie di selezione dei pazienti si stanno evolvendo per includere i livelli di espressione di STEAP2, e i primi dati suggeriscono che i pazienti con una maggiore espressione del bersaglio potrebbero ottenere risultati clinici migliori. Questo approccio di medicina di precisione potrebbe massimizzare i benefici del trattamento riducendo al minimo l’esposizione dei pazienti che probabilmente non risponderebbero.

Studio clinico.