PH1: una nuova molecola per il cancro alla prostata avanzato

Una nuova molecola, PH1, sta attirando molta attenzione per il suo approccio innovativo nel contrastare una delle principali sfide del cancro alla prostata avanzato: la resistenza dovuta alla variante di splicing del recettore degli androgeni 7 (AR-V7). PH1 è un “payload” che modula lo spliceosoma, consegnato in modo mirato alle cellule tumorali tramite coniugati anticorpo-farmaco (ADC).
Studi preclinici condotti sul modello di cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) 22Rv1 mostrano che PH1 è in grado di ridurre in modo potente l’espressione del recettore AR-V7, un risultato che gli attuali inibitori della via del recettore degli androgeni (ARPI) come enzalutamide e apalutamide non riescono a ottenere.

La maggior parte dei pazienti con cancro alla prostata avanzato sviluppa nel tempo resistenza agli ARPI, spesso a causa di un’aumentata attività di AR-V7. In questo contesto, PH1 si distingue perché riduce direttamente la proteina AR-V7 all’interno delle cellule tumorali resistenti, aprendo una nuova possibilità terapeutica per chi ha poche opzioni oltre alla chemioterapia.

È interessante notare che l’efficacia di PH1 potrebbe non limitarsi alla malattia resistente. La molecola mostra attività anche come agente singolo nei modelli di cancro alla prostata sensibile agli ormoni (ARPI-sensibile). Inoltre, in combinazione con ARPI di prima linea, PH1 mostra effetti additivi nei modelli di laboratorio, suggerendo un possibile ruolo sia come terapia di combinazione di prima linea che come opzione di seconda linea dopo la comparsa di resistenza agli ARPI.

PH1 viene somministrato tramite ADC come AKTX-101, che utilizza un linker proprietario per rilasciare PH1 direttamente all’interno delle cellule tumorali Trop2-positive. Una volta all’interno, PH1 interrompe la funzione dello spliceosoma, causando la produzione di proteine mal assemblate. Ciò porta alla morte delle cellule tumorali e, cosa importante, genera anche neoantigeni che stimolano il sistema immunitario — un meccanismo doppio raro tra i payload ADC esistenti.

Trop2 è ampiamente riconosciuto come un bersaglio rilevante e promettente nel cancro alla prostata, in particolare nelle forme avanzate e resistenti ai trattamenti. Si tratta di una glicoproteina di superficie la cui espressione è significativamente più elevata nei tumori metastatici e resistenti alla castrazione rispetto ai tessuti normali.

La molecola è progettata anche per aggirare i meccanismi cellulari di resistenza ai farmaci, come le pompe di efflusso, che possono ridurre l’efficacia di molti chemioterapici. I risultati preclinici suggeriscono che gli ADC con PH1 non solo inducono una morte diretta delle cellule tumorali, ma possono anche potenziare l’efficacia e la durata delle terapie con checkpoint immunitari.

La conferma attraverso studi clinici sarà essenziale per determinarne il reale valore terapeutico.

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