Studio di fase 1/2: nuova combinazione terapeutica con tulmimetostat (DZR123) e JSB462 (alias luxdegalutamide o ARV-766)

Un nuovo studio clinico è stato avviato per valutare una promettente combinazione terapeutica in uomini con cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) che è progredito nonostante i trattamenti precedenti. Questo approccio innovativo combina due farmaci all’avanguardia, tulmimetostat (DZR123) e JSB462 (conosciuto anche come luxdegalutamide o ARV-766), ognuno dei quali agisce su vie tumorali diverse ma complementari per migliorare gli esiti clinici dei pazienti.

Tulmimetostat è un potente inibitore orale degli enzimi EZH2 ed EZH1. Questi enzimi svolgono un ruolo chiave nella regolazione epigenetica, silenziando i geni oncosoppressori e permettendo alle cellule tumorali di riparare i danni al DNA. Bloccando EZH2 ed EZH1, tulmimetostat ostacola la crescita tumorale e sensibilizza le cellule cancerose al trattamento disattivando i loro meccanismi di riparazione del DNA.

JSB462 è un degradatore del recettore degli androgeni (AR) somministrato per via orale appartenente alla classe dei farmaci PROTAC (proteolysis-targeting chimera). A differenza dei bloccanti del recettore androgenico tradizionali, JSB462 promuove la degradazione sia dei recettori androgenici normali sia di quelli mutati, che sono i principali responsabili della proliferazione del cancro alla prostata. Questo meccanismo di degradazione mirata aiuta a superare la resistenza che comunemente si sviluppa con le terapie ormonali che si limitano a bloccare la funzione del recettore.

La logica scientifica e i dati preclinici supportano la sinergia di questa combinazione. Tulmimetostat compromette la capacità delle cellule tumorali di riparare il DNA danneggiato, mentre JSB462 elimina il segnale del recettore degli androgeni che alimenta la sopravvivenza e la crescita cellulare. Insieme, attaccano due vulnerabilità fondamentali del cancro alla prostata avanzato, offrendo una strategia potenzialmente più efficace rispetto ai trattamenti con singolo agente.

Il nuovo studio clinico, condotto a livello globale in diversi centri, prevede un disegno in due parti di fase I/II. La fase iniziale include l’escalation e l’ottimizzazione delle dosi per identificare il regime più tollerato ed efficace. L’espansione di fase II confronterà l’efficacia della combinazione — misurata attraverso le risposte del PSA e la riduzione del volume tumorale — rispetto alle terapie standard attuali in pazienti che non hanno ancora ricevuto chemioterapia per mCRPC.

Studi precedenti condotti su tulmimetostat e JSB462 come singoli agenti hanno già dimostrato profili di sicurezza incoraggianti e attività clinica significativa. Entrambi i farmaci hanno mostrato un’attività antitumorale rilevante, evidenziata da riduzioni sostanziali del PSA e da risposte tumorali anche in popolazioni fortemente pretrattate.

Questa combinazione rappresenta un innovativo approccio a doppio attacco nel cancro alla prostata avanzato, mirando simultaneamente alle vie epigenetiche e al segnale del recettore degli androgeni per ritardare o superare la resistenza terapeutica.

Trial clinico.