Nano-PROTAC autoassemblato per migliorare la terapia mirata nel carcinoma prostatico resistente alla castrazione

Uno studio recente pubblicato su Nature Signal Transduction and Targeted Therapy descrive un importante salto avanti nella progettazione di terapie mirate contro il cancro grazie allo sviluppo di un nano-PROTAC autoassemblato in vivo (chimera di targeting della proteolisi) in grado di indurre una degradazione a doppio bersaglio nel carcinoma prostatico resistente alla castrazione (CRPC).​
I PROTAC hanno rivoluzionato la scoperta di farmaci inducendo la degradazione selettiva di proteine associate alla malattia tramite il sistema ubiquitina-proteasoma. Tuttavia, il loro potenziale clinico è stato limitato da tre problemi principali: scarsa permeabilità della membrana cellulare, farmacocinetica subottimale e il cosiddetto “effetto gancio” che riduce l’efficienza di degradazione a dosi più alte.​

Il nano-PROTAC sviluppato supera queste limitazioni attraverso un meccanismo di autoassemblaggio che forma nanostrutture stabili in condizioni fisiologiche. Questa innovazione migliora la stabilità in circolazione, il rilascio controllato e la penetrazione nei tumori, trasformando un degradatore molecolare in una piattaforma nanoterapeutica precisa.

Uno degli aspetti più rilevanti di questa ricerca è la strategia di doppio targeting. Il nano-PROTAC degrada simultaneamente due proteine essenziali per la sopravvivenza e proliferazione del CRPC, aumentando l’efficacia antitumorale oltre quanto possibile con approcci a bersaglio singolo. Questa doppia azione favorisce una sinergia proteolitica e minimizza la segnalazione compensatoria che spesso causa resistenza.​

Nei modelli animali di carcinoma prostatico avanzato, il nano-PROTAC ha mostrato un’inibizione significativa della crescita tumorale con tossicità sistemica minima, evidenziando biocompatibilità e precisione terapeutica. Assemblandosi all’interno delle cellule, le nanostrutture assicurano una degradazione selettiva nelle cellule tumorali, risparmiando quelle sane da effetti off-target.​

Lo studio dimostra inoltre un controllo spazio-temporale del rilascio del PROTAC, consentendo la degradazione solo nel microambiente tumorale. Questa attivazione localizzata affronta un problema importante nelle terapie convenzionali, ovvero la degradazione sistemica off-target di proteine essenziali che spesso causa tossicità limitante.

Le implicazioni di questo lavoro sono di grande portata. I sistemi nano-PROTAC autoassemblati potrebbero colmare il divario tra degradatori molecolari e sistemi di somministrazione fisiologici, aprendo una nuova era terapeutica per tumori resistenti ai trattamenti. In particolare, questi risultati aprono la via all’applicazione di piattaforme simili in altri tumori refrattari dove i degradatori molecolari da soli non hanno avuto successo a causa di limitazioni di biodisponibilità e targeting.​

In futuro, l’ottimizzazione della selezione dei ligandi, della composizione del carico e della biodegradabilità sarà fondamentale per portare i nano-PROTAC alla sperimentazione clinica umana. In più, l’abbinamento con inibitori dei checkpoint immunitari o con terapie radioligandiche potrebbe potenziare gli effetti sinergici nel carcinoma prostatico avanzato.

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