Aggiornamento dello studio PETRANHA di fase 1/2: risultati promettenti presentati a ESMO 2025

Al Congresso ESMO 2025 sono stati presentati nuovi dati dello studio PETRANHA di fase 1/2, che introducono saruparib (AZD5305), un inibitore altamente selettivo di PARP1, come potenziale partner terapeutico più sicuro ed efficace per gli inibitori della via del recettore degli androgeni (ARPI) nel carcinoma della prostata metastatico. I risultati hanno evidenziato un forte segnale di efficacia sia nella malattia sensibile alla castrazione sia nel contesto resistente alla castrazione naïve agli ARPI, mantenendo un profilo di sicurezza gestibile nei diversi gruppi di trattamento.

A differenza dei precedenti inibitori PARP a largo spettro che colpiscono sia PARP1 sia PARP2, la selettività di saruparib mira a preservare la letalità sintetica nelle cellule tumorali riducendo al minimo gli effetti mielosoppressivi. Lo studio PETRANHA di fase 1/2 ha testato il farmaco alla dose di 60 mg al giorno in combinazione con enzalutamide, abiraterone o darolutamide in 77 pazienti suddivisi tra coorti con carcinoma della prostata metastatico sensibile alla castrazione (mCSPC) e resistente alla castrazione (mCRPC).

I pazienti con malattia metastatica sensibile alla castrazione hanno ottenuto un tasso di risposta obiettiva (ORR) dell’88,5%, con riduzione completa del PSA in tutti i pazienti e livelli non rilevabili nell’83%. Nei pazienti con mCRPC naïve agli ARPI, l’ORR ha raggiunto il 73,3%, rispetto al 25% osservato nei soggetti precedentemente trattati con ARPI. È rilevante notare che riduzioni del PSA e risposte radiografiche sono state osservate sia nei tumori con mutazioni HRR sia in quelli wild-type, suggerendo che il beneficio di saruparib possa estendersi oltre le popolazioni definite dai biomarcatori tradizionali.

Il trattamento ha mostrato un favorevole equilibrio di sicurezza. Gli eventi avversi si sono verificati in quasi tutti i pazienti, ma nella maggior parte dei casi erano di grado 1–2. I tassi di eventi di grado ≥3 variavano tra il 32% e il 52%, in linea con altri regimi di combinazione con PARP inibitori. L’esposizione mediana a saruparib ha superato un anno nei pazienti con mCSPC, riflettendo una buona durata del trattamento e aderenza.

Alla luce di questi risultati, saruparib avanza nello sviluppo di fase 3 attraverso lo studio EvoPAR-Prostate01. Questo studio globale, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, sta arruolando fino a 1.800 partecipanti con carcinoma della prostata metastatico sensibile alla castrazione, sia con sia senza mutazioni HRR. Tutti i pazienti riceveranno l’ARPI scelto dal medico (abiraterone, enzalutamide o darolutamide) con l’aggiunta di saruparib o placebo. L’endpoint primario è la sopravvivenza libera da progressione radiografica, supportata da endpoint secondari chiave tra cui la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da eventi scheletrici.

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