Piattaforma pre|CISION News: fornire due terapie complementari da una singola molecola

Una nuova tecnologia di coniugazione peptide-farmaco a doppio payload, nota come piattaforma pre|CISION®, rappresenta un avanzamento in oncologia consentendo la somministrazione di due terapie antitumorali complementari a partire da una singola molecola. Questo approccio sfrutta la fibroblast activation protein (FAP), selettivamente presente nel microambiente tumorale, in particolare nel carcinoma della prostata avanzato come il carcinoma della prostata resistente alla castrazione (CRPC). Poiché FAP è espressa prevalentemente dai fibroblasti associati al cancro all’interno dello stroma tumorale prostatico, la piattaforma consente il rilascio mirato dei payload terapeutici direttamente nel sito tumorale, minimizzando la tossicità sistemica.

Il design a doppio payload della piattaforma combina meccanismi altamente rilevanti per le sfide terapeutiche del carcinoma della prostata. Una combinazione prevede l’inibizione dei microtubuli tramite monometil auristatina E (MMAE) e l’inibizione della topoisomerasi I tramite exatecan. Entrambi i payload mantengono una potente attività citotossica contro le cellule tumorali e risultano efficaci in modelli di carcinoma della prostata androgeno-indipendente, affrontando una malattia resistente alle terapie ormonali standard. Un’altra strategia abbina l’inibizione della topoisomerasi I mediante exatecan con inibitori della risposta al danno del DNA (DDR) come gli inibitori di PARP o ATR. I difetti genetici nei pathway di riparazione del DNA sono comuni nel carcinoma della prostata metastatico, rendendo questi tumori vulnerabili alla letalità sintetica indotta dall’inibizione della DDR. Questo approccio terapeutico duplice mostra un aumento di 4–5 volte dell’uccisione delle cellule tumorali rispetto al trattamento con singolo agente, contrastando direttamente i meccanismi di resistenza.

I dati preclinici rafforzano l’elevata specificità tumorale della piattaforma, con il rilascio dei payload avviato esclusivamente dalla scissione mediata da FAP nel microambiente tumorale. È importante notare che il meccanismo di rilascio innesca un effetto bystander in cui gli agenti citotossici diffondono per eliminare le cellule tumorali adiacenti FAP-negative, un aspetto cruciale nell’ambiente eterogeneo dei tumori prostatici. Studi sui biomarcatori confermano che entrambi i payload raggiungono i rispettivi bersagli, inducendo marcatori di danno al DNA, depolimerizzazione della tubulina e segnali di arresto del ciclo cellulare coerenti con i loro meccanismi d’azione. Evidenze cliniche precedenti su molecole correlate indicano un rapporto di concentrazione del payload tumore-plasma di 100:1, suggerendo una finestra terapeutica favorevole.

Questa tecnologia offre prospettive promettenti per migliorare gli esiti nel carcinoma della prostata, in particolare nelle fasi avanzate in cui l’espressione di FAP è elevata e la resistenza ai trattamenti è prevalente.

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