CBPD-409, un degradatore orale di CBP/p300 per il carcinoma della prostata avanzato

CBPD-409 è un farmaco sperimentale orale progettato per eliminare due proteine cofattori, CBP e p300, che i tumori prostatici utilizzano per attivare geni che guidano il cancro. Queste proteine collaborano con il recettore degli androgeni (AR), il segnale chiave che alimenta la maggior parte dei tumori della prostata, soprattutto nelle fasi avanzate e resistenti ai trattamenti. Marcando CBP e p300 per la distruzione, una strategia nota come degradazione tramite PROTAC, CBPD-409 mira a spegnere i centri di controllo del cancro (gli enhancer) piuttosto che limitarne solo parzialmente l’attività.

In test di laboratorio comparativi diretti, CBPD-409 ha degradato CBP/p300 in modo rapido e potente, superando farmaci precedenti che inibiscono solo una parte di queste proteine (come CCS1477 o GNE-049). È risultato inoltre efficace per via orale negli studi sugli animali, ottenendo una profonda riduzione del bersaglio nei tumori e un controllo della crescita tumorale superiore rispetto a quei vecchi inibitori o persino a enzalutamide quando ciascun farmaco veniva utilizzato da solo.

Una ragione centrale della sua promettente attività è il focus sugli “enhancer”, brevi regioni di DNA che potenziano fortemente i programmi genici oncogeni. Nel carcinoma della prostata AR-positivo, l’attività degli enhancer dipende da CBP/p300, e uno specifico marcatore istonico da essi generato (chiamato H2BNTac) è nettamente più elevato nei tumori rispetto al tessuto prostatico normale. Degradando CBP/p300, CBPD-409 cancella questo segnale degli enhancer, silenziando in modo più completo i geni guidati da AR rispetto a quanto possano fare gli inibitori standard.

Spicca anche la selettività. Negli studi preclinici, CBPD-409 ha colpito in modo marcato le cellule di carcinoma della prostata AR-positivo, ma ha avuto effetti minimi o nulli su modelli AR-negativi o neuroendocrini, suggerendo che bersagli principalmente la biologia rilevante per la malattia ormono-dipendente, risparmiando altri tessuti. I dati hanno inoltre mostrato un atteso “hook effect” a concentrazioni molto elevate, una caratteristica nota dei PROTAC, senza modificare la conclusione generale sulla potenza.

Forse l’aspetto più incoraggiante è che CBPD-409 si è combinato molto bene con enzalutamide, una terapia ampiamente utilizzata che agisce sulla via del recettore degli androgeni. In diversi modelli resistenti al trattamento, la combinazione ha determinato un controllo tumorale più profondo rispetto a ciascun farmaco da solo, inclusa la regressione tumorale in oltre la metà degli animali in un modello VCaP resistente alla castrazione. Questa sinergia riflette probabilmente un “uno-due”: enzalutamide spegne il segnale di AR a livello del recettore, mentre CBPD-409 smantella la macchina degli enhancer che mantiene attivi i geni guidati da AR.

La tollerabilità negli studi preclinici è stata finora favorevole. È stata riportata una degradazione sistemica di p300/CBP senza tossicità evidente e, aspetto importante, questo approccio non ha mostrato gli effetti collaterali a carico delle piastrine o dell’intestino che possono limitare alcuni farmaci epigenetici in questo ambito, sebbene sarà essenziale una valutazione attenta nell’uomo per confermare la sicurezza.

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