Studio di fase 2 per una nuova terapia tripla: SHR3680 (rezvilutamide), HS-20093 e SHR2554

Questo studio di fase II valuta l’efficacia e la sicurezza di tre agenti sperimentali: SHR3680 (rezvilutamide), HS-20093 e SHR2554, con l’obiettivo di migliorare gli esiti nel carcinoma della prostata metastatico attraverso l’inibizione di vie biologiche complementari.

SHR3680, un antagonista selettivo del recettore degli androgeni (AR), rappresenta l’ultima generazione di terapia ormonale progettata per inibire l’asse di segnalazione dell’AR, un motore cruciale della crescita e progressione del carcinoma della prostata. La sua validazione clinica ha dimostrato miglioramenti significativi nella sopravvivenza libera da progressione radiografica e nella sopravvivenza globale, superando agenti precedenti come enzalutamide, con un profilo di sicurezza favorevole caratterizzato da minimi effetti sul sistema nervoso centrale. Queste caratteristiche pongono le basi per il suo ruolo come terapia di riferimento nel presente studio.

HS-20093 è un innovativo coniugato anticorpo-farmaco (ADC) diretto contro la proteina di superficie B7-H3, che mostra un’espressione costantemente elevata in diversi tipi e stadi di carcinoma della prostata. Questo ADC sfrutta la specificità di un anticorpo anti-B7-H3 per veicolare selettivamente un potente carico citotossico alle cellule tumorali, risparmiando i tessuti normali. La scelta di B7-H3 come bersaglio non è casuale: la terapia di deprivazione androgenica aumenta indirettamente l’espressione di B7-H3, rendendo le cellule tumorali più vulnerabili a questo approccio mirato. Studi di fase iniziale in vari tumori solidi hanno mostrato tassi di risposta promettenti e tossicità gestibili, incoraggiando la combinazione con terapie dirette contro l’AR per superare la resistenza e l’eterogeneità tumorale.

A completare questo approccio è SHR2554, un inibitore orale di Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2), un regolatore epigenetico chiave coinvolto nella progressione del carcinoma della prostata e nella resistenza ai trattamenti. EZH2 controlla il silenziamento genico tramite metilazione degli istoni, orchestrando programmi pro-tumorali e modulando l’attività del recettore degli androgeni. La sua inibizione può invertire la repressione epigenetica, ripristinare la sensibilità alle terapie ormonali e ostacolare fenotipi tumorali aggressivi, inclusa la differenziazione neuroendocrina. SHR2554 ha mostrato un’efficacia incoraggiante nelle neoplasie ematologiche e nel sarcoma epitelioide, con un profilo di sicurezza accettabile, supportando ulteriori valutazioni nel carcinoma della prostata.

Il razionale scientifico della combinazione si basa sulla complementarità dei meccanismi d’azione. HS-20093 sfrutta l’aumentata espressione di B7-H3 indotta dal blocco dell’AR, creando una vulnerabilità terapeutica potenziata dalla co-somministrazione con SHR3680. SHR2554 interferisce con i meccanismi epigenetici che contribuiscono alla resistenza, agendo in sinergia con l’inibizione dell’AR per sopprimere la crescita tumorale e potenzialmente rafforzare l’immunità antitumorale.

Gli endpoint primari riflettono queste ipotesi meccanicistiche: lo studio valuta risposte durature del PSA, inclusa la percentuale di PSA non rilevabile a sei mesi e riduzioni sostenute del PSA a due anni, biomarcatori fortemente correlati a migliori esiti clinici nel contesto metastatico. I primi dati clinici di studi correlati evidenziano il potenziale di questi agenti nel fornire un controllo tumorale significativo con una tollerabilità favorevole.

Studio clinico.