Studio di fase 2 per la combinazione fasudil cloridrato più blocco immunitario PD-1

Uno studio clinico presso lo Zhongda Hospital in Cina sta valutando una combinazione di fasudil cloridrato, un inibitore della Rho-associated kinase (ROCK), con il blocco del checkpoint immunitario PD-1 in pazienti con carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione (mCRPC). Questo studio di fase II in aperto arruola pazienti di età compresa tra 18 e 85 anni che sono progrediti dopo almeno un regime chemioterapico contenente docetaxel e una terapia endocrina standard di nuova generazione.

Il ruolo di fasudil nello studio si basa sulla sua capacità di colpire il microambiente tumorale, che nell’mCRPC è fortemente immunosoppressivo e caratterizzato da vascolarizzazione anomala e ipossia, fattori che ostacolano un’efficace infiltrazione dei linfociti T. In qualità di inibitore di ROCK, fasudil normalizza i vasi sanguigni tumorali disfunzionali modulando la contrattilità dei periciti e la funzione della barriera endoteliale, con conseguente miglioramento del flusso ematico, dell’ossigenazione e dell’espressione di molecole di adesione fondamentali per il traffico delle cellule immunitarie. Questa normalizzazione vascolare allevia l’immunosoppressione indotta dall’ipossia e facilita l’infiltrazione di linfociti T citotossici CD8+ nei tumori. Inoltre, fasudil riprogramma i macrofagi associati al tumore dal fenotipo pro-tumorale M2 al fenotipo pro-infiammatorio M1, potenziando l’immunità antitumorale. Questi effetti sono sinergici con il blocco di PD-1, che ripristina la capacità dei linfociti T esausti di riconoscere e uccidere le cellule tumorali inibendo l’interazione tra i recettori PD-1 sui linfociti T e PD-L1 espresso dalle cellule tumorali e immunitarie.

L’agente immunoterapico utilizzato è probabilmente triprilizumab o un anticorpo monoclonale anti-PD-1 simile sviluppato in Cina, appartenente a una classe in rapida crescita di inibitori dei checkpoint progettati per liberare le risposte immunitarie mediate dai linfociti T contro le cellule del carcinoma prostatico. Le precedenti esperienze con gli inibitori di PD-1 in monoterapia nell’mCRPC in fase avanzata hanno mostrato un’efficacia limitata, principalmente a causa di un microambiente immunitario tumorale ostile e di una scarsa infiltrazione di cellule immunitarie. L’aggiunta di fasudil mira a superare queste barriere modificando lo stroma tumorale e migliorando l’accesso immunitario, con il potenziale di convertire tumori immunologicamente “freddi” in tumori “caldi” sensibili all’immunoterapia.

Studio clinico.