UPDATE: TD001, un nuovo potente ADC per il cancro alla prostata con espressione di PSMA entra in fase 1/2

TD001 è un coniugato anticorpo-farmaco sperimentale diretto contro l’antigene di membrana specifico della prostata (PSMA), sviluppato per il trattamento di uomini con cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione i cui tumori esprimono PSMA, e inizierà l’arruolamento dei pazienti per il suo studio clinico di fase 1/2.

Dal punto di vista meccanicistico, TD001 combina un anticorpo monoclonale diretto contro PSMA con un payload costituito da un inibitore della topoisomerasi I, l’exatecan, collegato tramite un linker scindibile progettato per essere stabile in circolo ma in grado di rilasciare efficacemente il farmaco dopo l’internalizzazione nelle cellule tumorali che esprimono PSMA. Questo design sfrutta l’elevata e relativamente selettiva espressione di PSMA sulle cellule del cancro alla prostata per veicolare direttamente nel tessuto maligno un potente agente che danneggia il DNA, con l’obiettivo di migliorare l’indice terapeutico rispetto alla chemioterapia sistemica. Studi preclinici su modelli xenotrapiantati e derivati da pazienti hanno mostrato una robusta captazione tumorale di TD001, elevati rapporti di esposizione tumore/plasma e un’inibizione sostenuta della crescita tumorale dopo dosi singole o intermittenti, inclusi modelli con espressione eterogenea o intermedia di PSMA, nei quali altre modalità dirette contro PSMA risultano meno consistenti. L’effetto bystander del payload exatecan, reso possibile dalla natura permeabile alla membrana del farmaco rilasciato, può consentire l’uccisione di cellule tumorali adiacenti con minore densità antigenica, un aspetto particolarmente interessante nel contesto dell’espressione eterogenea di PSMA tipica della malattia avanzata.

Un importante aspetto concettuale di questo programma è il suo posizionamento rispetto ad altri agenti diretti contro PSMA. Le terapie radioligandiche richiedono un’espressione di PSMA sufficiente e omogenea e sono limitate da vincoli logistici legati alla radioterapia e da limiti cumulativi di dose, mentre gli ingaggiatori bispecifici delle cellule T possono essere limitati dal rilascio di citochine e da tossicità immuno-mediate. Al contrario, TD001 mira a sfruttare il bersaglio PSMA già validato utilizzando una classe di payload citotossici che ha già dimostrato successo in altri tipi di tumore quando impiegata tramite coniugati anticorpo-farmaco, consentendo potenzialmente un uso più ampio nei pazienti con espressione di PSMA più bassa o eterogenea, purché la presenza del bersaglio sia sufficiente per l’internalizzazione.

Studio clinico.