UPDATE: lo studio globale di fase 3 ProstACT per TLX591 ha trattato il primo paziente

ProstACT Global è uno studio cardine randomizzato di fase 3 che valuta il radiofarmaco mirato a PSMA TLX591 (lutetium-177 rosopatamab tetraxetan) nel cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione. Lo studio è appena entrato nella fase di espansione randomizzata, con il primo paziente di questa fase trattato presso un centro specializzato nel cancro alla prostata a Melbourne, segnando una transizione chiave dagli studi di sicurezza/dosimetria alla valutazione di efficacia su larga scala.

TLX591 è un anticorpo monoclonale umanizzato marcato con lutezio-177 diretto contro PSMA (rosopatamab), piuttosto che un ligando a piccola molecola. Dopo il legame alle cellule tumorali che esprimono PSMA, l’anticorpo viene internalizzato e trattiene l’isotopo emettitore beta all’interno del tessuto maligno per periodi prolungati, fornendo una radiazione sostenuta alle metastasi. Gli studi di fase iniziale, incluso lo studio di fase 1 ProstACT SELECT, hanno mostrato risposte incoraggianti del PSA con un profilo di sicurezza ematologica tollerabile, fornendo la razionale per la fase 3.

Il programma di fase 3 è articolato in due parti. La Parte 1 ha arruolato circa 30 pazienti per caratterizzare sicurezza, biodistribuzione e dosimetria di TLX591 in aggiunta alle moderne terapie standard. Con il completamento di questa fase, la Parte 2 sta ora randomizzando circa 490 uomini con malattia metastatica resistente alla castrazione con un rapporto 2:1 a TLX591 più standard di cura rispetto allo standard di cura da solo, dove lo standard di cura include farmaci come abiraterone, enzalutamide o docetaxel. Il disegno mira esplicitamente a misurare il beneficio incrementale dell’aggiunta di TLX591 ai trattamenti real-world, piuttosto che utilizzare un controllo placebo.

La sopravvivenza libera da progressione radiografica è l’endpoint primario, con la sopravvivenza globale e altri outcome clinici come endpoint secondari chiave. I pazienti saranno seguiti per almeno cinque anni dalla prima dose per catturare sia il beneficio a lungo termine sia eventuali segnali di sicurezza tardivi associati alla terapia anticorpale con lutezio-177. Lo studio è attivo in Australia, Nuova Zelanda e Canada, con approvazioni regolatorie già ottenute in diverse altre regioni e un’ulteriore espansione geografica pianificata dopo la revisione dei dati della Parte 1 da parte delle principali autorità regolatorie.

Un elemento distintivo centrale di TLX591 rispetto ai radioligandi PSMA peptidici è la sua biodistribuzione e clearance. Le grandi dimensioni dell’anticorpo determinano un uptake minimo nelle ghiandole salivari e lacrimali, il che dovrebbe ridurre in modo sostanziale il rischio di xerostomia e secchezza oculare, tossicità croniche comuni con le terapie PSMA a piccola molecola. Inoltre, TLX591 viene eliminato prevalentemente per via epatica e il follow-up a lungo termine negli studi precedenti non ha mostrato la tossicità renale frequentemente osservata con i radioligandi PSMA a piccola molecola. Se confermate in fase 3, queste caratteristiche rappresenterebbero un vantaggio significativo in termini di tollerabilità in una popolazione pesantemente pretrattata.

Lo schema di somministrazione è deliberatamente semplice: un regime frazionato di due infusioni a distanza di 14 giorni con una dose totale fissa di radioattività, in contrasto con gli schemi multi-ciclo che si estendono per molti mesi tipici degli attuali agenti PSMA a piccola molecola. I dati di fase 1 indicano che questo regime consente un’elevata captazione tumorale e una visibilità sostenuta delle lesioni fino a due settimane dopo l’infusione, mantenendo la tossicità ematologica entro limiti gestibili; gli eventi avversi non ematologici correlati al trattamento sono stati per lo più di basso grado. Ciò supporta la fattibilità della combinazione di TLX591 con inibitori della via del recettore degli androgeni o con la chemioterapia senza eccessiva tossicità sovrapposta.

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