I ricercatori spiegano come il cancro della prostata può sopravvivere al blocco degli androgeni

Una ricerca del Sylvester Comprehensive Cancer Center e della University of Miami Miller School of Medicine mostra che le cellule del cancro della prostata possono sintetizzare androgeni attraverso una via alternativa che non dipende da CYP17A1, l’enzima al centro di praticamente tutte le moderne strategie di deprivazione androgenica. Invece di seguire la via classica colesterolo → pregnenolone → DHEA, i tumori possono partire da un ossisterolo derivato dal colesterolo e utilizzare l’enzima CYP51A1, tradizionalmente considerato un “enzima del colesterolo” e non uno steroido-genico, per generare DHEA. Una volta disponibile il DHEA, il consueto macchinario a valle lo converte in testosterone e diidrotestosterone (DHT), riattivando il recettore degli androgeni nonostante una soppressione sistemica altrimenti efficace.
Dal punto di vista clinico, uno dei paradossi di lunga data è che androgeni intratumorali e attività del recettore degli androgeni persistono in molti pazienti sottoposti a terapia di deprivazione androgenica ottimale, inclusi potenti inibitori di CYP17A1. La nuova via caratterizzata fornisce una spiegazione meccanicistica concreta: se le cellule tumorali possono deviare il colesterolo verso il DHEA tramite CYP51A1, non dipendono più da CYP17A1, e quindi i farmaci progettati per bloccare CYP17A1 lasciano intatta questa via di bypass. Ciò rende la steroidogenesi mediata da CYP51A1 un plausibile motore della resistenza alla castrazione e della progressione sotto terapia ormonale “massimale”.
Nei modelli preclinici, i ricercatori hanno dimostrato che solo CYP51A1, tra decine di enzimi del citocromo P450 testati, era in grado di convertire l’ossisterolo rilevante in DHEA. L’eliminazione genetica di CYP51A1 nelle cellule di cancro della prostata androgeno-dipendenti ha abolito la capacità di produrre testosterone e DHT a partire dal colesterolo, rallentando la crescita tumorale e attenuando l’espressione dei geni responsivi agli androgeni in modelli animali castrati. Gli esperimenti farmacologici hanno mostrato un altro punto critico: gli inibitori selettivi di CYP17A1 non bloccavano la produzione di androgeni lungo questa nuova via, mentre un’inibizione più ampia dei P450 che include CYP51A1 riusciva a spegnerla. Nel complesso, questi dati stabiliscono CYP51A1 come la porta d’ingresso di una vera e funzionalmente rilevante via di bypass.

Questa scoperta ha implicazioni concettuali immediate per lo sviluppo di farmaci. Se la resistenza è in parte mantenuta da una fornitura androgenica dipendente da CYP51A1, una terapia ormonale davvero efficace per il cancro della prostata avanzato potrebbe dover colpire simultaneamente sia l’asse classico CYP17A1 sia questa nuova via mediata da CYP51A1. L’attività storicamente modesta del ketoconazolo nella malattia resistente alla castrazione, pur essendo un farmaco grezzo e tossico, appare ora come un primo, non selettivo, indizio di ciò che un’inibizione mirata di CYP51A1 potrebbe ottenere se combinata con agenti moderni. Il passo logico successivo è progettare inibitori selettivi di CYP51A1, o combinazioni razionali, che possano essere tollerate cronicamente e testate in pazienti i cui tumori mostrano evidenze biochimiche di questa via.

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