Targeting duale di FOXA1/FOXA2 per bloccare il carcinoma prostatico resistente alla castrazione con plasticità di linea

Colpire FOXA1 e FOXA2 nel carcinoma prostatico resistente alla castrazione rappresenta un nuovo modo di attaccare la malattia a livello della sua “identità” di linea cellulare, piuttosto che agire esclusivamente sul recettore degli androgeni. FOXA1 e FOXA2 appartengono alla famiglia dei fattori di trascrizione “pioneer”. Questi fattori pioneer aprono regioni di DNA strettamente compattate, consentendo l’accesso ad altre proteine che controllano la sopravvivenza e la crescita delle cellule tumorali. Nella malattia iniziale sensibile agli ormoni, FOXA1 guida il recettore degli androgeni verso i suoi bersagli, sostenendo la crescita tipica del carcinoma prostatico. Negli stadi avanzati, quando i tumori sfuggono alla terapia ormonale, FOXA2 subentra aprendo nuove vie di sopravvivenza legate alla plasticità di linea e a caratteristiche neuroendocrine.

L’osservazione centrale di una recente ricerca, pubblicata su Cell, è che FOXA1 e FOXA2 non agiscono semplicemente in fasi distinte della malattia, ma possono collaborare in modelli resistenti alla castrazione che hanno acquisito plasticità di linea. Questi tumori avanzati hanno perso la segnalazione del recettore degli androgeni ma rimangono altamente aggressivi, sviluppando spesso caratteristiche neuroendocrine o da carcinoma a piccole cellule che resistono ai trattamenti ormonali standard. In questo contesto, FOXA2 accede a regioni genomiche di sviluppo e coopera con fattori come AP-1 e ASCL1 per riorganizzare l’espressione genica, mentre FOXA1 fornisce un supporto continuo a questo stato tumorale misto e plastico. Insieme, FOXA1 e FOXA2 guidano la crescita ormono-indipendente nella malattia avanzata e resistente ai trattamenti.

Bloccando simultaneamente FOXA1 e FOXA2, tramite knockout genetico o farmaci, la rete di crescita specifica della linea tumorale collassa. In assenza di questi fattori pioneer, importanti fattori di trascrizione come il recettore degli androgeni (nelle cellule AR-positive) o AP-1 e ASCL1 (nelle cellule AR-negative e plastiche) perdono l’accesso al DNA e non riescono più ad attivare i geni oncogenici. Questo arresta la divisione cellulare, poiché i tumori smettono di attraversare le fasi del ciclo di crescita. L’effetto è osservabile in diversi sottotipi resistenti alla castrazione, dai modelli che mantengono AR fino agli stati neuroendocrini completamente AR-indipendenti.

I fattori di trascrizione come FOXA1 e FOXA2 sono stati a lungo considerati bersagli farmacologici difficili perché privi delle classiche tasche di legame per le piccole molecole. I nuovi risultati mostrano che è comunque possibile interferire con la loro funzione in modelli di laboratorio, mimando l’effetto del knockout genetico attraverso la soppressione delle reti geniche tumorali e l’arresto della crescita. Questo approccio si inserisce nella tendenza emergente di colpire i nodi di controllo dell’espressione genica, piuttosto che i soli recettori, nel carcinoma prostatico avanzato. Il targeting duale impedisce ai tumori di alternare la crescita ormono-dipendente guidata da FOXA1 e la fuga ormono-indipendente mediata da FOXA2.

Questa ricerca, pur promettente, rimane confinata a studi cellulari e su organoidi (stadio preclinico molto precoce). I risultati sono significativi, ma le applicazioni cliniche restano lontane nel tempo.

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