Aggiornamento su PT-112: i biomarcatori di fase 2 aprono la strada alla fase 3 nel carcinoma prostatico in fase terminale

Dopo che la FDA ha autorizzato PT-112 per uno studio clinico di fase 3 registrativo nel maggio 2025 (ne abbiamo parlato qui) a seguito di un positivo incontro di fine fase 2, nuovi elementi aiutano a comprendere perché questo agente innovativo a base di platino meriti attenzione nel carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) in linee avanzate. PT-112 si distingue dai platini tradizionali: la sua struttura pirofosfato determina osteotropismo (elevato accumulo osseo con penetrazione nei tessuti molli) e induce morte cellulare immunogenica attraverso l’inibizione ribosomiale, non semplicemente mediante cross-linking del DNA, potenzialmente riattivando risposte immunitarie nella malattia AR-indipendente.

Lo studio clinico di fase 2 di definizione della dose ha incluso pazienti fragili (mediana >5 linee precedenti: docetaxel, cabazitaxel, ARPI; ~40% post-Pluvicto), nei quali l’esaurimento midollare da radioterapia e chemioterapia richiedeva un dosaggio personalizzato.

In circa metà della coorte analizzata, i profili basali indicavano una marcata aggressività: amplificazione di MYC (38%), delezione di RB (40%), mutazioni di TP53 (52%), perdita di PTEN (44%), alterazioni di BRCA2 (25%) e scarsa presenza di mutazioni di SPOP, tutti tratti distintivi di un mCRPC in stadio terminale, AR-non responsivo, con caratteristiche neuroendocrine-like, ben oltre le fasi iniziali della malattia.

Eppure PT-112 ha mostrato attività: riduzioni >50% della fosfatasi alcalina (con miglioramento del dolore), miglioramenti della LDH nella maggioranza dei casi, conversione delle CTC a zero in tutti i bracci (indipendente dalla dose) e riduzioni della frazione di ctDNA, più marcate nel braccio 3, dove la maggiore durata del trattamento ha amplificato gli effetti. Valori basali elevati di LDH/fosfatasi alcalina/CTC/ctDNA predicevano esiti peggiori (il PSA ha qui un significato più debole), ma le variazioni durante il trattamento si sono correlate al beneficio clinico, ridefinendo le aspettative oltre il PSA-centrismo.

Il profilo di sicurezza è risultato coerente con le attese: mielosoppressione (anemia/leucopenia), riacutizzazioni infiammatorie (ad esempio peggioramento dell’artrite reumatoide, suggerendo immunogenicità), affaticamento, disturbi gastrointestinali lievi e gestibili, senza segnali di tossicità di grado 4 o 5.

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