PSMA-1-DOTA: un nuovo ligando per rendere più mirata la radioligand therapy nel carcinoma prostatico

La radioligand therapy (RLT) diretta contro PSMA ha trasformato il trattamento del carcinoma prostatico in fase avanzata, offrendo un controllo tumorale significativo nei pazienti che hanno esaurito altre opzioni terapeutiche. Tuttavia, queste terapie causano frequentemente gravi danni alle ghiandole salivari, con conseguente xerostomia debilitante che spesso costringe a interrompere precocemente il trattamento. Per superare questo limite, i ricercatori della Case Western Reserve University hanno sviluppato PSMA-1-DOTA, un nuovo ligando diretto contro PSMA progettato per migliorare l’affinità di legame e ridurre gli effetti off-target.

Nei test preclinici, PSMA-1-DOTA ha mostrato un’affinità di legame per PSMA circa quattro volte superiore rispetto a ligandi consolidati come PSMA-11 e PSMA I&T. Modelli murini con xenotrapianti tumorali PC3pip sono stati sottoposti a imaging microPET/CT nella stessa settimana per confrontare le versioni marcate con 68Ga, rivelando che PSMA-1-DOTA presentava un accumulo significativamente inferiore nelle ghiandole salivari, lacrimali e nei reni rispetto a 68Ga-PSMA-11 e 68Ga-PSMA I&T. Gli studi terapeutici hanno poi trattato gli stessi modelli con 177Lu-PSMA-1-DOTA o 177Lu-PSMA-617 (Pluvicto), confermando un’inibizione della crescita tumorale equivalente senza le problematiche di tossicità.

Una validazione chiave è derivata da una PET in uso compassionevole in un paziente con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione presso la Technical University of Munich, dove 68Ga-PSMA-1-DOTA ha nuovamente dimostrato un forte targeting tumorale associato a un minimo accumulo nelle ghiandole salivari. Questo ligando chelato con DOTA può essere accoppiato a radionuclidi emettitori alfa o beta, ampliando potenzialmente la finestra terapeutica e rendendo la RLT praticabile in fasi più precoci del trattamento, anziché come ultima risorsa.

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