Everolimus in deciparticelle: rilanciare l’inibizione di mTOR nel carcinoma prostatico neuroendocrino?

Sapu-003, una versione di everolimus formulata in nanoparticelle e somministrata tramite una nuova piattaforma (Deciparticle), ha ricevuto l’approvazione per uno studio clinico di fase 1 first-in-human in pazienti con carcinoma mammario, rappresentando un importante avanzamento nella somministrazione endovenosa dei farmaci oncologici. A differenza della formulazione orale standard di everolimus, che raggiunge solo il 10–20% di biodisponibilità a causa dell’esteso metabolismo di primo passaggio e della degradazione gastrointestinale, la piattaforma Deciparticle crea nanoparticelle stabili inferiori a 20 nm che consentono un assorbimento sistemico quasi completo (80–100%) quando somministrate per via endovenosa. Recenti studi farmacocinetici dimostrano che questa formulazione riduce l’accumulo gastrointestinale del farmaco di oltre il 60% rispetto alla somministrazione orale, mantenendo al contempo una circolazione prolungata e una migliore penetrazione tumorale nei modelli preclinici. Il prossimo studio clinico di fase 1 definirà sicurezza, tollerabilità e dosaggio ottimale nell’uomo, con i primi dati attesi entro la fine del 2026.

Perché è rilevante per il carcinoma prostatico?

Everolimus agisce inibendo selettivamente mTORC1, una chinasi chiave della via PI3K/AKT/mTOR che le cellule tumorali sfruttano per promuovere crescita incontrollata, sintesi proteica, metabolismo lipidico e resistenza all’apoptosi. Nel carcinoma prostatico, il segnale mTOR diventa iperattivo man mano che i tumori si adattano alla terapia di deprivazione androgenica, in particolare attraverso la perdita di PTEN (osservata fino nel 40–50% dei casi) e il cross-talk con l’asse del recettore degli androgeni. Questa via alimenta la riprogrammazione metabolica e i segnali di sopravvivenza che permettono la progressione resistente alla castrazione, rendendo il blocco sostenuto di mTOR un obiettivo logico ma storicamente difficile da raggiungere. L’everolimus orale ha mostrato un’attività modesta come singolo agente negli studi clinici a causa di livelli plasmatici incoerenti, ma la capacità della piattaforma Deciparticle di fornire dosi terapeutiche complete in modo prevedibile potrebbe finalmente realizzare il potenziale dell’inibizione di mTOR nella malattia avanzata.

Questo sviluppo è particolarmente promettente per il carcinoma prostatico neuroendocrino (NEPC), un sottotipo aggressivo che emerge in alcuni uomini dopo esposizione prolungata a potenti inibitori della via del recettore degli androgeni come enzalutamide o abiraterone. Il NEPC rappresenta un meccanismo di fuga AR-indipendente, in cui i tumori si dedifferenziano in carcinomi simili a piccole cellule, perdendo l’espressione del recettore degli androgeni e diventando refrattari alle terapie ormonali, pur mantenendo la dipendenza da vie di sopravvivenza alternative, inclusa mTOR. Questi tumori si diffondono rapidamente, rispondono poco alla chemioterapia a base di platino ed esprimono elevati livelli di marcatori neuroendocrini come l’enolasi neurone-specifica (NSE) e il pro-gastrin-releasing peptide (pro-GRP).

Dati clinici retrospettivi provenienti da due serie indipendenti, una con 7 pazienti e l’altra con 11, forniscono una convincente prova di concetto per l’uso di everolimus nel NEPC confermato istologicamente. In questi pazienti pesantemente pretrattati, l’everolimus orale (10 mg/die) ha prodotto risposte biochimiche nel 70–75% dei casi, con riduzioni mediane della NSE del 67% e del pro-GRP del 65%. La coorte più ampia ha raggiunto tassi di sopravvivenza libera da progressione e globale a 24 mesi del 57%, superando nettamente i benchmark storici della chemioterapia e suggerendo che l’inibizione di mTOR possa sopprimere la biologia del tumore neuroendocrino anche in assenza di targeting dell’AR. Le risposte non sono state universali, probabilmente limitate dalla variabilità della biodisponibilità orale, ma la coerenza dei risultati tra piccoli dataset indica un segnale reale.

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