Studio clinico BrUOG360 fase Ib/II: copanlisib più rucaparib per mCRPC con HRD

La combinazione di copanlisib e rucaparib dimostra una buona tollerabilità e primi segnali di attività nel carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC), secondo i risultati dello studio clinico BrUOG360 fase Ib/II pubblicati alla fine del 2025.
Il carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione con deficit di ricombinazione omologa (HRD) risponde agli inibitori di PARP come rucaparib, ma molti pazienti sviluppano resistenza attraverso vie alternative di riparazione del DNA. Modelli preclinici mostrano che gli inibitori PI3K come copanlisib possono sensibilizzare questi tumori interferendo con la ricombinazione omologa, fornendo una solida base biologica per questa combinazione.

Lo studio ha arruolato pazienti pesantemente pretrattati, con progressione dopo almeno un inibitore del recettore degli androgeni e un taxano, con o senza precedente esposizione a PARP-inibitori. I dati di sicurezza su 13 pazienti hanno mostrato un profilo gestibile, senza nuovi segnali di tossicità oltre agli effetti di classe già noti.

L’efficacia preliminare nella parte di fase II si è concentrata sui pazienti HRD-positivi (definiti da mutazioni in BRCA1/2, RAD51C, CDK12, FANCA o perdita di PTEN). Tra i 13 pazienti valutabili (8 HRD+), il tasso di risposta PSA50 ha raggiunto il 23% (3 su 13), con una risposta radiografica parziale confermata e tre casi di malattia stabile. In particolare, un paziente precedentemente trattato con PARP-inibitori ha mantenuto una malattia stabile, suggerendo un’attività anche in contesti resistenti.

Il potenziale della combinazione risiede nel colpire simultaneamente alterazioni HRD e della via PI3K, presenti in circa il 4% dei casi di mCRPC. Studi meccanicistici suggeriscono che la doppia inibizione attivi il segnale cGAS-STING nei macrofagi associati al tumore, potenziando potenzialmente l’infiltrazione delle cellule T, sebbene questo aspetto non sia stato valutato direttamente nello studio.

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