ANDROMEDA: studio di fase 1/2 di AZD9750, degradatore del recettore degli androgeni, nel carcinoma prostatico metastatico

Lo studio ANDROMEDA, uno studio di fase 1/2 first-in-human, sta valutando AZD9750, un nuovo PROTAC del recettore degli androgeni (AR), in uomini con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC). I PROTAC rappresentano un cambiamento di paradigma nella terapia mirata: a differenza dei tradizionali inibitori dell’AR, che si limitano a bloccarne l’attività, AZD9750 recluta il macchinario cellulare per degradare completamente la proteina AR, potenzialmente superando i meccanismi di resistenza che emergono dopo un’esposizione prolungata agli inibitori della via del recettore degli androgeni (ARPI). Il disegno modulare dello studio consente una valutazione sistematica di AZD9750 in monoterapia attraverso coorti di escalation della dose, backfill, ottimizzazione ed espansione, seguita da combinazioni con saruparib (AZD5305), un inibitore selettivo di PARP1 che sfrutta le vulnerabilità della riparazione del DNA frequentemente presenti nei tumori prostatici avanzati.

AZD9750 prende di mira l’AR, che guida circa l’80% dei carcinomi prostatici anche negli stati resistenti alla castrazione attraverso mutazioni, amplificazioni o varianti di splicing. Eliminando completamente la proteina, il farmaco mira a ripristinare la sensibilità nella malattia resistente. La combinazione con saruparib sfrutta il concetto di letalità sintetica: l’inibizione di PARP1 compromette la riparazione del DNA nelle cellule con difetti sottostanti della ricombinazione omologa, comuni nel carcinoma prostatico (in particolare in presenza di alterazioni di BRCA/ATM), mentre la degradazione dell’AR può amplificare questo effetto aumentando il carico di danno al DNA.

Studio clinico