GSK5471713: un degradatore del recettore degli androgeni sperimentale che prende di mira la resistenza nel carcinoma prostatico in fase avanzata

Nota: questo articolo considera GSK5471713 come un degradatore del recettore degli androgeni (AR) sulla base della classificazione ufficiale nel registro degli studi clinici di GSK e dei criteri di inclusione/esclusione. Pur essendo solida l’attribuzione come degradatore dell’AR sulla base della documentazione del promotore, il meccanismo specifico di degradazione (PROTAC, SARD o altra piattaforma) non è attualmente divulgato nelle fonti pubbliche.

GSK5471713 è un degradatore sperimentale del recettore degli androgeni (AR) in sviluppo per il trattamento del carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC). Le informazioni pubblicamente disponibili lo descrivono come una terapia degradata mirata all’AR in valutazione in uno studio di fase 1/2, first-in-human, in aperto, multicentrico, di escalation e ottimizzazione della dose in uomini adulti con mCRPC che hanno esaurito le opzioni ormonali standard e spesso anche una precedente chemioterapia con taxani. Su questa base, e ai fini di questo articolo, è ragionevole considerare GSK5471713 come parte della classe emergente dei piccoli degradatori molecolari dell’AR.
Il razionale terapeutico di un degradatore dell’AR si fonda sull’eliminazione diretta della proteina del recettore degli androgeni dalle cellule del carcinoma prostatico, piuttosto che sul semplice blocco del legame al ligando o della segnalazione. Gli inibitori convenzionali della via dell’AR, come enzalutamide, apalutamide, darolutamide e abiraterone, antagonizzano il recettore o sopprimono la sintesi degli androgeni, ma la proteina AR rimane presente, consentendo alle cellule tumorali di adattarsi tramite sovraespressione dell’AR, mutazioni puntiformi nel dominio di legame al ligando, varianti di splicing costitutivamente attive o biosintesi intratumorale degli androgeni. I degradatori mirano a superare alcuni di questi meccanismi di resistenza sfruttando il sistema di controllo qualità delle proteine della cellula: una volta che il farmaco si lega all’AR e lo collega (direttamente o tramite fattori reclutati) al sistema ubiquitina–proteasoma, il recettore viene marcato con catene di ubiquitina e quindi degradato dal proteasoma 26S. In pratica, la somministrazione ripetuta può mantenere bassi i livelli intracellulari di AR e ridurre sia la segnalazione ligando-dipendente sia, in alcuni casi, quella ligando-indipendente, un aspetto particolarmente rilevante nella malattia resistente alla castrazione, dove la segnalazione dell’AR è spesso ipersensibilizzata piuttosto che assente.

Dal punto di vista dello sviluppo clinico, lo studio di fase 1/2 in corso su GSK5471713 è strutturato per rispondere alle classiche domande first-in-human: sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica e attività antitumorale preliminare in una popolazione con elevato bisogno clinico insoddisfatto. Il disegno è non randomizzato e in aperto; tutti i partecipanti ricevono GSK5471713, con incrementi progressivi della dose per definire una dose e uno schema raccomandati per la fase 2, monitorando le tossicità dose-limitanti durante una finestra iniziale di valutazione. Gli endpoint secondari o esplorativi dovrebbero includere misure come i tassi di riduzione del PSA, la risposta radiografica nella malattia misurabile, il tempo alla progressione e marcatori farmacodinamici coerenti con la soppressione della via dell’AR, sebbene gli elenchi dettagliati degli endpoint non siano ancora stati completamente divulgati.

Studio clinico.