Radiofarmaceutico mirato a NTSR1 con actinio-225 SKL35501

SKL35501 è una terapia radiofarmaceutica emergente che incarna gran parte di ciò che si intende per “oncologia di nuova generazione”: targeting preciso, potente capacità di uccisione cellulare e una strategia diagnostica di accompagnamento integrata. Nel gennaio 2026, la FDA statunitense ha autorizzato SKL35501 e il suo partner di imaging SKL35502 per un Investigational New Drug (IND) di fase 1.

SKL35501 nasce come FL-091, un vettore radioligando a piccola molecola sviluppato per colpire il recettore della neurotensina 1 (NTSR1), un recettore accoppiato a proteina G sovraespresso in diversi tumori solidi. Studi preclinici hanno dimostrato che FL-091 si lega a NTSR1 con alta affinità e, quando marcato con radionuclidi come lutezio-177 o actinio-225, raggiunge un’elevata captazione tumorale con una clearance relativamente rapida dai tessuti normali nei modelli xenotrapiantati. In studi comparativi, FL-091 ha mostrato un miglior legame e una migliore biodistribuzione rispetto a ligandi NTSR1 precedenti come 3BP-227, traducendosi in una più forte inibizione della crescita tumorale in diversi modelli animali.

Dal punto di vista meccanicistico, SKL35501 è progettato per aumentare la precisione del targeting tumorale sfruttando l’elevata espressione di NTSR1 sulle cellule cancerose e utilizzando questo recettore come sito di ancoraggio per l’actinio-225, un potente isotopo emettitore alfa. Dopo il legame a NTSR1 sulle cellule tumorali, il complesso ligando-isotopo viene internalizzato, consentendo al decadimento dell’Ac-225 di rilasciare particelle alfa ad altissima energia su una distanza di poche dimensioni cellulari. Gli emettitori alfa come l’Ac-225 depositano tracce di ionizzazione molto dense e causano rotture complesse a doppio filamento del DNA, molto più letali per le cellule tumorali rispetto ai danni causati dai tipici emettitori beta, mentre il percorso estremamente corto aiuta a risparmiare i tessuti sani circostanti. Negli studi preclinici, i complessi basati su FL-091 hanno ottenuto una robusta captazione tumorale, una rapida clearance di fondo e una forte attività antitumorale nei modelli xenotrapiantati NTSR1-positivi, supportando il loro avanzamento come vettori terapeutici. Per SKL35501, questi dati sostengono l’aspettativa che la combinazione del profilo di targeting di FL-091 con la fisica dell’Ac-225 possa fornire una dose di radiazioni altamente potente e spazialmente confinata a tumori altrimenti resistenti.

NTSR1 è di per sé un bersaglio interessante ma relativamente poco sfruttato in oncologia. Studi preclinici e traslazionali hanno mostrato che NTSR1 è altamente espresso in diversi tumori difficili da trattare, inclusi quelli della testa e del collo, del colon-retto, del pancreas, alcuni tumori della mammella e sottogruppi di tumori prostatici, dove la sovraespressione correla spesso con una biologia più aggressiva e con esiti peggiori. Pur non essendo universalmente espresso ad alti livelli, NTSR1 appare arricchito nella malattia avanzata PSMA-low/negativa e nel NEPC, offrendo una potenziale complementarità alle terapie mirate al PSMA. La segnalazione neurotensina/NTSR1 è stata implicata nella promozione di proliferazione, invasività e cross-talk con recettori dei fattori di crescita come EGFR, HER2 e HER3 in modelli di cancro della mammella, del pancreas e del polmone.

Dal punto di vista clinico, il programma iniziale di fase 1 evita deliberatamente di restringere eccessivamente l’indicazione. Lo studio autorizzato dalla FDA arruolerà pazienti con tumori solidi avanzati che esprimono fortemente NTSR1 e con elevati bisogni terapeutici insoddisfatti—in sostanza, pazienti pesantemente pretrattati che hanno fallito o sono recidivati dopo le terapie standard.

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