SHR-A1921: un anticorpo–farmaco coniugato di nuova generazione mirato a TROP2 mostra risultati promettenti nel cancro alla prostata

SHR-A1921, noto anche come tizetatug rezetecan, rappresenta un importante avanzamento nelle terapie oncologiche mirate, progettato specificamente per sfruttare la sovraespressione di TROP2 in neoplasie aggressive, incluso il cancro alla prostata. Questo nuovo anticorpo–farmaco coniugato (ADC) ha dimostrato una solida attività preclinica nei modelli di cancro alla prostata e risultati clinici preliminari incoraggianti in diversi tumori solidi, posizionandosi come una potenziale opzione terapeutica per i pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC).

Il design molecolare di SHR-A1921 incorpora diverse innovazioni chiave pensate per migliorare i farmaci di prima generazione diretti contro TROP2, come sacituzumab govitecan. La molecola è composta da un anticorpo monoclonale IgG1 anti-TROP2 umanizzato coniugato a SHR9265, un nuovo inibitore della topoisomerasi I appartenente alla famiglia dei derivati dell’exatecan. Il carico citotossico SHR9265 presenta una maggiore lipofilia e permeabilità cellulare rispetto a SN-38 (utilizzato in sacituzumab govitecan), consentendo potenzialmente una migliore distribuzione intracellulare e un effetto “bystander” più potente, capace di uccidere anche cellule tumorali vicine non direttamente bersagliate. Studi preclinici comparativi hanno mostrato che SHR-A1921 presenta una maggiore affinità di legame per TROP2, una migliore stabilità plasmatica, una superiore efficacia in vivo e un’emivita più lunga rispetto sia a sacituzumab govitecan sia a SKB264, un altro ADC anti-TROP2 sviluppato in Cina.

TROP2 è un buon bersaglio nel cancro alla prostata perché i suoi livelli aumentano con la progressione e l’aggressività della malattia. È poco espresso nel tessuto prostatico normale, più elevato nel cancro alla prostata localizzato e molto comune nel carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC). Questo significa che molti uomini con malattia in stadio avanzato potrebbero, in teoria, essere candidati a un farmaco mirato a TROP2 come SHR-A1921.

Negli studi di laboratorio sul cancro alla prostata, SHR-A1921 ha mostrato una forte attività. Negli esperimenti cellulari ha ucciso le cellule tumorali TROP2-positive legandosi a TROP2, entrando nelle cellule e rilasciando il suo carico tossico, che ha causato danni al DNA e innescato la morte cellulare. Nei modelli murini con tumori prostatici umani ha rallentato o ridotto le masse tumorali, dimostrando efficacia in un organismo vivente e non solo in vitro. È stato inoltre testato su organoidi derivati da pazienti, mini-tumori tridimensionali cresciuti a partire da tumori prostatici reali, ed è risultato efficace nell’uccidere gli organoidi TROP2-positivi. Questi risultati sugli organoidi sono particolarmente rilevanti perché spesso riflettono la risposta clinica dei pazienti.

Studi clinici iniziali hanno testato SHR-A1921 in pazienti con diversi tumori solidi avanzati (come carcinoma polmonare, ovarico e mammario) già sottoposti a numerose terapie precedenti. Il farmaco ha indotto riduzioni tumorali in una frazione significativa di pazienti e la dose per gli studi successivi è stata definita.

Finora, i pazienti con cancro alla prostata sono stati studiati principalmente in ambito preclinico (laboratorio e modelli animali) piuttosto che in ampi studi clinici, ma la combinazione di: elevata espressione di TROP2 nel mCRPC, dati solidi di laboratorio e su animali, attività sugli organoidi prostatici derivati da pazienti e un profilo di effetti collaterali gestibile osservato in altri tumori, indica SHR-A1921 come una promettente opzione futura per gli uomini con cancro alla prostata avanzato TROP2-positivo. Studi clinici focalizzati specificamente sul cancro alla prostata rappresentano il prossimo passo fondamentale per comprenderne l’efficacia e il miglior utilizzo in questo contesto.

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