Studio ANDROMEDA: terapia PSMA alfa vs beta

Lo trial ANDROMEDA di fase 2 rappresenta un avanzamento nella gestione del carcinoma prostatico oligometastatico recidivante, mettendo a confronto diretto l’emettitore alfa 225Ac-PSMA-617 con il consolidato emettitore beta 177Lu-PSMA-617 (Pluvicto), entrambi in combinazione con radioterapia stereotassica corporea (SBRT). Questo confronto testa-a-testa nasce dalla necessità di affrontare i limiti delle terapie attuali nei pazienti in cui il tumore recidiva in 1-5 sedi rilevabili alla PSMA-PET, dove le lesioni visibili vengono ablative con SBRT ma la malattia microscopica spesso sfugge, guidando la progressione.

Il razionale si basa direttamente sul trial LUNAR di fase 2, che ha dimostrato che la somministrazione neoadiuvante di 177Lu-PSMA-617 (o dell’analogo 177Lu-PNT2002) più SBRT ha migliorato drasticamente la sopravvivenza libera da progressione, 17,6 mesi rispetto a 7,4 mesi con la sola SBRT (HR 0,37, IC 95% 0,22-0,61, P < .0001), nei casi oligorecidivanti ormono-sensibili, colpendo sia le metastasi visibili sia la diffusione subclinica. Mentre le particelle beta del 177Lu-PSMA-617 penetrano per alcuni millimetri, consentendo una copertura più ampia ma con potenziali effetti off-target, le particelle alfa del 225Ac-PSMA-617 concentrano un trasferimento di energia lineare molto più elevato in un raggio sub-millimetrico, offrendo una maggiore potenza di uccisione cellulare contro micrometastasi resistenti che sfuggono all’imaging PSMA.

I ricercatori ipotizzano che un singolo ciclo di 225Ac-PSMA-617 possa superare due cicli di 177Lu-PSMA-617 nell’eradicare la malattia non rilevabile, potenzialmente estendendo ulteriormente la PFS e riducendo al contempo la tossicità cumulativa, come xerostomia o stress renale, tipica delle somministrazioni ripetute. Somministrati per via endovenosa 4-6 settimane prima della SBRT — dopo una PET di conferma con 68Ga-PSMA-11 — i radionuclidi sfruttano la sovraespressione del PSMA nelle cellule del carcinoma prostatico per una distribuzione precisa, risparmiando i tessuti sani e puntando a ritardare o evitare la terapia di deprivazione androgenica con i suoi effetti collaterali gravosi.

Con un endpoint primario di PFS a 24 mesi definita tramite PSMA-PET, insieme a sopravvivenza libera da ADT e parametri di qualità di vita, il trial mira a fornire prove definitive sul fatto che l’intensità dell’emissione alfa si traduca in un controllo più duraturo in questa finestra critica prima dell’insorgenza della resistenza alla castrazione.

Studio clinico.