KLS-3021: una terapia virale oncolitica per il cancro alla prostata potrebbe presto arrivare alla fase di studio clinico

KLS-3021 rappresenta un promettente avanzamento nella terapia con virus oncolitici, in particolare per il cancro alla prostata, dove ha mostrato il potenziale per rispondere a bisogni clinici ancora insoddisfatti nelle fasi precoci e localmente avanzate della malattia. Questo virus vaccinia ricombinante è ingegnerizzato per infettare e lisare selettivamente le cellule tumorali, veicolando al contempo un triplo carico di geni terapeutici: l’ialuronidasi PH-20 per degradare la matrice extracellulare del tumore, la citochina IL-12 per attivare potenti risposte immunitarie antitumorali e una forma solubile PD-1-Fc per bloccare i checkpoint immunitari che consentono alle cellule tumorali di eludere il sistema immunitario.

Nei modelli preclinici ortotopici di cancro alla prostata basati su cellule PC-3 marcate con luciferasi, una singola iniezione intratumorale di KLS-3021 ha dimostrato una soppressione tumorale profonda o una regressione completa, superando la chemioterapia settimanale con docetaxel. Questa efficacia è stata osservata sia nei tumori confinati alla prostata (lesioni non macroscopiche, bioluminescenti, trattate al giorno 9 post-impianto) sia nei modelli localmente invasivi con diffusione ai linfonodi regionali (tumori visibili/palpabili trattati al giorno 29), nei quali il trattamento del tumore primario ha ridotto anche il carico metastatico nei linfonodi adiacenti.

Dal punto di vista meccanicistico, KLS-3021 ottiene un’ampia distribuzione intratumorale grazie alla degradazione delle barriere stromali dense mediata da PH-20, consentendo una più profonda penetrazione virale e un maggiore accesso delle cellule immunitarie, spesso limitato nei tumori prostatici. Il carico di IL-12 promuove una polarizzazione immunitaria di tipo Th1, reclutando linfociti T citotossici e cellule NK e spostando i macrofagi verso uno stato pro-infiammatorio M1; parallelamente, sPD1-Fc neutralizza l’esaurimento mediato da PD-L1, amplificando una risposta immunitaria antitumorale sostenuta. Le analisi istologiche hanno confermato questi effetti, mostrando degradazione della matrice extracellulare, una robusta infiltrazione immunitaria e segni di morte cellulare immunogenica che trasformano il microambiente tumorale in un vaccino in situ.

Per i pazienti con cancro alla prostata, in particolare quelli con malattia a basso-intermedio rischio (Gleason ≤7) in sorveglianza attiva, KLS-3021 potrebbe offrire un intervento locale minimamente invasivo per prevenire la progressione senza la morbilità associata a chirurgia radicale o radioterapia. Il suo potenziale neoadiuvante potrebbe ridurre il volume tumorale prima di terapie definitive, consentendo una de-escalation dell’intensità terapeutica e un miglioramento della qualità di vita. La capacità di agire sia sulla malattia localizzata sia su quella linfonodale lo rende inoltre interessante anche per contesti a rischio più elevato, dove opzioni come la terapia di deprivazione androgenica comportano tossicità a lungo termine.

I dati preclinici di sicurezza non hanno evidenziato tossicità sistemiche significative, come la perdita di peso, supportando una buona tollerabilità nei modelli studiati.

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