ATRN-119: Un Nuovo Promettente Inibitore di ATR per Mutazioni ATM (e Altre Mutazioni HRR)

Un nuovo farmaco antitumorale sperimentale, ATRN-119, si sta dimostrando promettente come trattamento per tumori con mutazioni nei geni di riparazione del DNA, in particolare quelli con perdita di funzione di ATM. La molecola, attualmente in fase di studi clinici iniziali, appartiene a una classe nota come inibitori di ATR, farmaci progettati per interrompere la capacità delle cellule tumorali di sopravvivere ai danni al DNA. Ciò che distingue questo candidato è la sua struttura macrociclica, che offre un’elevata selettività per ATR (Atassia Teleangectasia e proteina Rad3-correlata), un regolatore chiave nella risposta al danno del DNA.

Le cellule tumorali con mutazioni ATM sono particolarmente dipendenti da ATR per gestire lo stress causato dalla crescita incontrollata e dalla riparazione difettosa del DNA. Il blocco di ATR in queste cellule può innescare un danno letale al DNA, un concetto noto come letalità sintetica. Il design del farmaco mira a sfruttare questa vulnerabilità risparmiando le cellule sane, che non condividono la stessa dipendenza da ATR.

Tre pazienti che hanno ricevuto 550 mg del farmaco sperimentale due volte al giorno hanno sperimentato una riduzione del tumore rispettivamente del 7%, 14% e 21%, il tutto prima di raggiungere la dose prevista per la Fase 2. In particolare, questi risultati sono stati ottenuti con il farmaco utilizzato come monoterapia (ART0380 è un altro inibitore di ATR che ha mostrato risultati impressionanti, sebbene in combinazione con irinotecan).

È importante sottolineare che ATRN-119 ha mostrato una minima tossicità ematologica, un miglioramento significativo rispetto ad altri farmaci di questa classe, che spesso causano soppressione del midollo osseo. Questo profilo di sicurezza pulito potrebbe consentire un dosaggio continuo e rende il farmaco un forte candidato per terapie di combinazione con altri agenti come gli inibitori di PARP.

Con mutazioni ATM presenti in una frazione sostanziale di tumori solidi — fino al 24% — questo approccio potrebbe offrire un’opzione molto necessaria per una vasta gamma di pazienti.

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