Aggiornamento Studio AMPLITUDE: Niraparib più Abiraterone Mostra Risultati Promettenti per il Cancro alla Prostata Metastatico con Alterazioni HRR

Lo studio AMPLITUDE (NCT04497844) ha scoperto che una combinazione di niraparib e abiraterone acetato (Akeega) con prednisone ha migliorato significativamente i principali esiti, ridefinendo potenzialmente lo standard di cura per questo gruppo geneticamente definito.

Niraparib è un inibitore selettivo di PARP-1/2 che bersaglia le cellule tumorali con difetti nei percorsi di riparazione del DNA, in particolare quelli che coinvolgono i geni HRR come BRCA1, BRCA2, CDK12 e altri. Il farmaco aveva già mostrato efficacia in uno stadio più avanzato della malattia, nello studio MAGNITUDE, dove la sua combinazione con abiraterone acetato ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione radiografica (rPFS) negli uomini con cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione (mCRPC). Basandosi su questi risultati, AMPLITUDE si è proposto di testare lo stesso approccio in una fase più precoce della malattia.

Lo studio in doppio cieco, controllato con placebo, ha arruolato 696 uomini con mCSPC e specifiche alterazioni del gene HRR germinali o somatiche, tra cui BRIP1, CHEK2, FANCA, PALB2, RAD51B e RAD54L, oltre a BRCA1 e BRCA2. I partecipanti sono stati randomizzati equamente per ricevere niraparib (200 mg al giorno) con abiraterone acetato (1000 mg) e prednisone (5 mg), oppure placebo con la stessa terapia ormonale. I pazienti idonei potevano aver subito fino a sei mesi di terapia di deprivazione androgenica (ADT), con o senza precedente chemioterapia con docetaxel, e fino a 45 giorni di abiraterone precedente. L’endpoint primario dello studio era la rPFS valutata dallo sperimentatore, mentre le misure secondarie includevano il tempo alla progressione sintomatica e la sopravvivenza globale. Il follow-up mediano è stato di 30,8 mesi.

I risultati sono stati sorprendenti. I pazienti che hanno ricevuto la combinazione con niraparib hanno sperimentato una sopravvivenza libera da progressione significativamente più lunga, con la mediana non ancora raggiunta al momento dell’analisi, rispetto ai 29,5 mesi nel braccio di controllo. Ciò ha rappresentato una riduzione del 37% del rischio di progressione della malattia o di morte, con un hazard ratio (HR) di 0,63 e un p-value altamente significativo (p=0,0001). Nel sottogruppo di pazienti con mutazioni BRCA1 o BRCA2, il beneficio è stato ancora più pronunciato, con un HR di 0,52 (p<0,0001). Il trattamento ha anche ritardato l'insorgenza dei sintomi legati al cancro. Il tempo alla progressione sintomatica è stato significativamente esteso nel gruppo niraparib (HR 0,50; p<0,0001) e, ancora una volta, il sottogruppo BRCA1/2 ha mostrato il maggior beneficio (HR 0,44; p=0,0001).

Sebbene i risultati di sopravvivenza globale non siano ancora definitivi, i dati preliminari mostrano una tendenza favorevole. L’hazard ratio per la sopravvivenza globale è stato di 0,79 nel gruppo niraparib, sebbene questo non abbia raggiunto la significatività statistica (p=0,10). La tendenza è stata simile nel sottogruppo BRCA1/2 (HR 0,75; p=0,15). È in corso un ulteriore follow-up per determinare se queste tendenze si tradurranno in un vantaggio di sopravvivenza statisticamente significativo.

La sicurezza è stata un punto focale dello studio. Gli eventi avversi di grado 3 o 4 sono stati più comuni nel gruppo niraparib (75,2%) rispetto a quelli che ricevevano solo abiraterone (58,9%), con gli eventi più frequenti che erano anemia (29,1% vs 4,6%) e ipertensione (26,5% vs 18,4%). Tuttavia, le interruzioni del trattamento dovute a eventi avversi sono state relativamente basse in entrambi i gruppi — 11,0% nel braccio di combinazione contro il 6,9% nel gruppo di controllo — indicando un profilo di sicurezza gestibile senza rischi imprevisti.

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