Studio di Fase 1: GDC-2992, un Nuovo Degradatore di AR a Duplice Azione Mirato a Superare la Resistenza nel Cancro alla Prostata Avanzato

Gli inibitori della segnalazione del recettore degli androgeni (ARSI), come enzalutamide e abiraterone, hanno migliorato significativamente gli esiti dei pazienti. Tuttavia, la loro efficacia a lungo termine è spesso limitata dallo sviluppo di resistenza al trattamento. Le cellule tumorali si adattano abilmente, spesso attraverso meccanismi che coinvolgono lo stesso AR, come mutazioni, amplificazione o varianti di splicing, che alla fine mantengono la dipendenza del tumore dalla segnalazione di AR, rendendo inefficaci le terapie esistenti.

Per affrontare questa sfida critica, sta emergendo una nuova generazione di terapie. GDC-2992 (noto anche come RO7656594) rappresenta un candidato promettente in questa classe. Come dettagliato in recenti scoperte precliniche, GDC-2992 è una molecola eterobifunzionale potente e biodisponibile per via orale, progettata per combattere il cancro alla prostata guidato da AR, in particolare nel contesto della resistenza.

GDC-2992 impiega un meccanismo sofisticato distinto dagli ARSI tradizionali. Agisce come un sensale molecolare:
Un’estremità di GDC-2992 si lega specificamente al recettore degli androgeni (AR).
L’altra estremità si lega contemporaneamente al cereblon (CRBN), un componente del complesso della ligasi dell’ubiquitina E3, il meccanismo naturale della cellula per etichettare le proteine da smaltire.
Avvicinando AR e CRBN, GDC-2992 innesca l’ubiquitinazione (etichettatura) di AR, contrassegnandolo per la distruzione da parte del proteasoma.
Questa degradazione mirata rimuove efficacemente la proteina AR dalla cellula tumorale, spegnendo la sua via di segnalazione. Fondamentalmente, studi preclinici dimostrano che GDC-2992 è efficace sia contro l’AR wild-type che contro vari mutanti di AR noti per conferire resistenza agli ARSI standard. Inoltre, a differenza di alcuni ARSI che possono paradossalmente mostrare un’attività agonista parziale in determinate condizioni (specialmente con AR mutato), GDC-2992 non ha mostrato alcuna prova di agonismo contro le varianti di AR testate.
GDC-2992 agisce anche come un antagonista diretto e competitivo sull’AR, in modo simile a come funzionano gli ARSI tradizionali, fornendo un ulteriore livello di inibizione.

Il potenziale di GDC-2992 è supportato da solidi dati preclinici.
In Vitro: inibisce efficacemente la segnalazione di AR e degrada la proteina AR (sia wild-type che mutanti resistenti) nelle linee cellulari di cancro alla prostata. Mantiene l’attività antitumorale anche quando la degradazione è parzialmente inibita.
In Vivo: nei modelli animali di cancro alla prostata, GDC-2992 ha dimostrato una diminuzione dose-risposta dell’antigene prostatico specifico (PSA) circolante, un biomarker chiave per il cancro alla prostata, e ha inibito significativamente la crescita del tumore.
Sulla base di queste convincenti prove precliniche, GDC-2992 è passato agli studi clinici. Uno studio di Fase I di escalation della dose ed espansione (NCT05800665) in corso sta attualmente reclutando pazienti con cancro alla prostata avanzato o metastatico che hanno precedentemente ricevuto una terapia mirata ad AR e hanno sperimentato una progressione della malattia.

Fonte.

Studio Clinico.