Inibitori di PARP nel Cancro alla Prostata: Navigare tra le Complessità della Riparazione del DNA

Recenti discussioni alla Conferenza di Consenso sul Cancro alla Prostata Avanzato 2024 (APCCC) hanno fornito nuove intuizioni su come gli inibitori di PARP possano essere utilizzati al meglio nel trattamento del cancro alla prostata. L’attenzione si è concentrata sulla selezione dei pazienti appropriati e sul perfezionamento dei metodi di test per massimizzare i benefici di queste terapie riducendo i rischi a lungo termine. Ecco uno sguardo semplificato ai punti chiave discussi dal dott. Johann De Bono:

• Geni Associati alla Sensibilità agli Inibitori di PARP:
  Le specifiche mutazioni del DNA legate all’efficacia degli inibitori di PARP includono:
  • BRCA2: la perdita biallelica di BRCA2 predice fortemente la sensibilità.
  • PALB2 (BRCA3): i pazienti con perdita biallelica o mutazioni germinali spesso mostrano risposte prolungate.
  • ATM: la perdita completa della proteina ATM, sebbene non sia un gene HRD, è legata alla risposta agli inibitori di PARP.
  • FANCA: raro, ma la perdita completa può migliorare l’efficacia degli inibitori di PARP.
  • RNASEH2B: la perdita vicino a RB1, osservata in alcuni tumori della prostata, può sensibilizzare i tumori agli inibitori di PARP.
  • CDK12: le alterazioni possono portare a un beneficio, potenzialmente attraverso colpi secondari su altri geni di riparazione del DNA.

Nonostante questi risultati promettenti, rimangono diverse sfide. I test attuali utilizzati per identificare i candidati idonei spesso producono risultati inaffidabili, con un rischio significativo di falsi positivi o negativi. Sono urgentemente necessari test funzionali in grado di rilevare più accuratamente i difetti di riparazione del DNA. Inoltre, molti test comunemente utilizzati, che analizzano le cosiddette “cicatrici archeologiche” nel materiale genetico del tumore, non funzionano bene nel cancro alla prostata, anche se sono stati efficaci in altri tumori come quello dell’ovaio. Senza metodi di test più affidabili, c’è il rischio reale di trattare pazienti che potrebbero non beneficiare, trascurandone altri che lo farebbero.

La sicurezza a lungo termine è un’altra preoccupazione pressante. Ci sono prove che suggeriscono che l’uso prolungato di inibitori di PARP potrebbe portare a condizioni secondarie, come la mielodisplasia o la leucemia, simili a quanto è stato osservato con altri agenti che danneggiano il DNA. Questo potenziale svantaggio sottolinea l’importanza di un’attenta selezione dei pazienti e di un monitoraggio continuo.

Quando gli inibitori di PARP non sono accessibili, trattamenti alternativi come il carboplatino possono fornire qualche beneficio. Tuttavia, è fondamentale notare che è improbabile che i pazienti che sono progrediti con gli inibitori di PARP rispondano ai successivi inibitori di PARP1 o alle terapie a base di platino a causa dello sviluppo di meccanismi di resistenza.

Nota dell’autore di questo articolo (da Max!):Per il gene ATM, è generalmente richiesta una perdita completa — inattivazione biallelica — affinché gli inibitori di PARP siano efficaci. Nel contesto del trattamento del cancro, questo di solito significa una mutazione somatica biallelica di ATM, perché se tale mutazione fosse germinale, probabilmente causerebbe atassia-teleangectasia. D’altra parte, diversi studi suggeriscono che la combinazione di un inibitore di ATR con un inibitore di PARP possa colpire efficacemente vari tipi di mutazioni di ATM.

Fonte.