Fase 1: Lartesertib e Tuvusertib mirano alla riparazione del DNA per combattere i tumori resistenti

Uno studio clinico sta testando Lartesertib e Tuvusertib, entrambi somministrati per via orale, in uomini con mCRPC, in particolare quelli con mutazioni di ATM.

Lartesertib e Tuvusertib agiscono prendendo di mira il sistema di risposta al danno del DNA (DDR), una rete che le cellule tumorali utilizzano per riparare il DNA e sopravvivere a trattamenti come la chemioterapia o la radioterapia. Lartesertib blocca ATM (ataxia telangiectasia mutated), una proteina che ripara le rotture a doppio filamento del DNA, mentre Tuvusertib inibisce ATR (ataxia telangiectasia and Rad3-related), che gestisce il danno al DNA durante la divisione cellulare.

Circa il 20–30% dei casi di mCRPC presenta mutazioni nei geni DDR come ATM, BRCA1 o BRCA2, rendendo questi tumori vulnerabili a terapie mirate. Interrompendo queste vie di riparazione, i farmaci mirano a impedire alle cellule tumorali di riparare i danni al DNA, portandole così alla distruzione.

Studi preclinici mostrano che i tumori carenti di ATM sono altamente sensibili agli inibitori di ATR come Tuvusertib e che la loro combinazione con inibitori di ATM come Lartesertib può amplificare questo effetto, creando un “doppio colpo” che sopraffà le capacità di riparazione delle cellule tumorali. La logica di colpire sia ATM che ATR deriva dall’adattamento delle cellule tumorali: nei tumori con mutazione di ATM, le cellule spesso si affidano ad ATR o ad altre vie per compensare, riuscendo così a sopravvivere nonostante il danno al DNA. Tuvusertib interrompe questo sistema di backup, mentre Lartesertib garantisce il blocco di qualsiasi residua funzione di ATM, anche nei pazienti con perdita parziale di ATM.

I primi dati suggeriscono che i farmaci siano ben tollerati, sebbene effetti collaterali come l’anemia, già nota con gli inibitori DDR, siano monitorati attentamente. La somministrazione orale rappresenta un vantaggio, offrendo maggiore comodità rispetto alle opzioni endovenose. Questa sinergia ricorda i successi ottenuti in altri tumori, come l’ovaio, dove gli inibitori di ATR hanno superato la resistenza ai PARP.

Studio clinico.