Dapagliflozin e agenti ormonali di nuova generazione: colpire la resistenza metabolica nel carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione

È attualmente in corso un nuovo studio clinico di fase 2 per valutare se l’aggiunta di dapagliflozin, un inibitore del cotrasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2), agli agenti ormonali di nuova generazione (darolutamide, abiraterone, apalutamide, enzalutamide) possa estendere la sopravvivenza nel carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione.

Il razionale si basa su un paradosso fondamentale della biologia del carcinoma prostatico: mentre i tumori iniziali dipendono dal metabolismo ossidativo e dalla segnalazione androgenica, la malattia avanzata resistente alla castrazione si sposta verso la glicolisi aerobica (effetto Warburg), diventando dipendente dal glucosio anche in presenza di ossigeno. Questa riprogrammazione metabolica, paradossalmente accelerata dalle terapie ormonali che bloccano la segnalazione del recettore degli androgeni, crea una vulnerabilità che dapagliflozin sfrutta bloccando direttamente l’ingresso del glucosio nelle cellule tumorali.

(Nota: abbiamo già parlato dell’inibizione di SGLT2 in questo articolo precedente)

Studi preclinici mostrano che gli inibitori di SGLT2 come dapagliflozin sopprimono la proliferazione sia nelle linee cellulari di carcinoma prostatico androgeno-sensibile sia in quelle resistenti alla castrazione, inducendo arresto del ciclo cellulare, disfunzione mitocondriale e apoptosi attraverso l’attivazione di AMPK e l’inibizione di mTOR. Evidenze genetiche da randomizzazione mendeliana supportano ulteriormente questo concetto: un’inibizione di SGLT2 per tutta la vita mima una riduzione del 44% del rischio di carcinoma prostatico, mediata in parte dalla riduzione dei livelli di uridina che alimentano la crescita tumorale. Il disegno dello studio sfrutta questa sinergia, associando dapagliflozin a qualsiasi agente ormonale di prima linea in pazienti naïve alla chemioterapia, per colpire sia la via androgenica sia la via glicolitica di fuga adottata dai tumori sotto pressione ormonale. Questo approccio affronta una limitazione chiave delle terapie attuali, in cui i tumori si adattano e progrediscono nonostante il blocco androgenico. Oltre all’efficacia, dapagliflozin offre benefici cardioprotettivi che potrebbero contrastare i rischi cardiovascolari e metabolici della deprivazione androgenica prolungata, migliorando potenzialmente la qualità di vita senza aggiungere tossicità chemioterapica. Dati preliminari da studi correlati, inclusi l’uso neoadiuvante di dapagliflozin nella malattia localizzata e la sinergia degli SGLT2-inibitori con la radioterapia, rafforzano il potenziale del targeting metabolico nel carcinoma prostatico. Se efficace, questa combinazione potrebbe ridefinire il trattamento di prima linea del carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione, trasformando un farmaco antidiabetico riposizionato in un pilastro dell’oncologia grazie allo sfruttamento mirato della vulnerabilità metabolica tumorale.

Studio clinico.