DARPins a logica condizionale, un promettente avanzamento dell’immunoterapia per i tumori solidi

I DARPins a logica condizionale sono un nuovo strumento promettente nel trattamento del cancro che potrebbe rendere l’immunoterapia più sicura ed efficace nei tumori solidi difficili da trattare. Funzionano attivando le cellule immunitarie chiamate cellule T solo quando due marcatori specifici sono presenti contemporaneamente sulle cellule tumorali, prevenendo una pericolosa iperattivazione nelle parti sane dell’organismo.

Ciò che li rende speciali è il loro design “a interruttore”, che utilizza piccole e stabili proteine chiamate DARPins invece di anticorpi voluminosi. Questi DARPins rimangono inattivi finché non rilevano sia la mesotelina sia EpCAM (attualmente la ricerca è focalizzata sul cancro ovarico), due proteine spesso presenti sulle stesse cellule tumorali ma raramente insieme nei tessuti normali. I primi studi di laboratorio e su modelli animali hanno dimostrato che uccidono efficacemente le cellule tumorali causando al contempo una minima infiammazione altrove, e che l’aggiunta di una co-stimolazione di CD2 sulle cellule T aiuta queste ultime a rimanere attive più a lungo senza andare incontro a esaurimento.

Ecco i principali vantaggi rispetto ai precedenti ingaggiatori delle cellule T:

• Molto più sicuri: assenza di tempeste citochiniche diffuse dovute a effetti off-target.
• Migliore selettività tumorale: richiedono due segnali di “sì” (come una porta logica AND) per attivarsi.
• Più facili da produrre: le dimensioni ridotte consentono una produzione più economica perché basata su sistemi batterici che crescono rapidamente e a basso costo su larga scala, producendo elevate quantità di proteina pura senza complesse fasi di purificazione o terreni costosi. Le dimensioni minori consentono anche una penetrazione tumorale più profonda.
• Cellule T più durature: la co-stimolazione di CD2 contrasta l’esaurimento in microambienti tumorali difficili.

Anche in fase preclinica, questa tecnologia si distingue perché le terapie tradizionali basate sulle cellule T funzionano molto bene nei tumori del sangue ma faticano nei tumori solidi a causa di problemi di sicurezza e di risposte deboli. I dati presentati in recenti congressi come SITC 2025 hanno dimostrato una riduzione dei tumori nei topi con effetti collaterali minimi, distinguendoli nettamente.

I DARPins sono progettati come moduli indipendenti che possono potenzialmente essere combinati in diverse configurazioni per colpire gli antigeni rilevanti per uno specifico tipo di cancro, incluso il cancro alla prostata.

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