ISM3830 sviluppato con l’AI: un nuovo inibitore di CBLB

Insilico Medicine ha selezionato ISM3830, un potenziale inibitore orale di CBLB best-in-class scoperto tramite la propria piattaforma di intelligenza artificiale Chemistry42, come candidato preclinico per l’immunoterapia oncologica avanzata.

Questa nuova molecola prende di mira Casitas B-lineage lymphoma-b (CBLB), una ligasi E3 dell’ubiquitina intracellulare che agisce come regolatore negativo centrale dell’attivazione dei linfociti T e delle cellule natural killer (NK), distinta dai classici inibitori dei checkpoint di superficie come PD-1 o CTLA-4. Bloccando CBLB, ISM3830 ripristina la funzione dei linfociti T esausti, potenzia l’immunità antitumorale e supera l’immunosoppressione indotta dal tumore nei modelli preclinici, dimostrando una solida attività in diversi tumori solidi, con farmacocinetica migliorata, biodisponibilità orale e un profilo di sicurezza favorevole rispetto ai candidati precedenti.​

Lo sviluppo di ISM3830 rappresenta un esempio emblematico di scoperta di farmaci accelerata dall’AI, sfruttando oltre 40 modelli generativi all’interno di Chemistry42 per una progettazione basata sulla struttura guidata dalle strutture cocristalline di CBLB, ottenendo uno scaffold unico con una similarità di appena 0,42 rispetto alle molecole esistenti. I dati preclinici mostrano potenti effetti antitumorali in vivo, immunità antitumorale a lungo termine nei modelli di rechallenge e potenziale sinergia con inibitori dei checkpoint, chemioterapie e terapie mirate, posizionando il composto per studi abilitanti IND e per studi first-in-human nei tumori solidi avanzati entro 18–24 mesi. Pubblicata sul Journal of Medicinal Chemistry, la validazione della serie evidenzia un’ottimizzazione iterativa di potenza, selettività e druggability, affrontando sfide storiche degli inibitori di CBLB come metabolismo e assorbimento.​

Nel carcinoma della prostata, in particolare nel carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione (mCRPC), ISM3830 mostra un potenziale rilevante a causa del microambiente tumorale “freddo” della malattia, caratterizzato da scarsa infiltrazione di linfociti T, minima espressione di PD-L1 e profonda esaustione dei linfociti T, marcata dalla co-espressione di PD-1, Tim-3 e altri recettori inibitori. Gli inibitori di PD-1 convenzionali producono tassi di risposta obiettiva di appena il 3–5% nei pazienti con mCRPC non selezionati, sottolineando la necessità di nuovi approcci intracellulari.

Una validazione clinica emergente proviene da NX-1607, un altro inibitore di CBLB first-in-class in studi di fase 1, in cui 6 pazienti su 13 con carcinoma della prostata hanno ottenuto riduzioni del PSA ≥50% con un dosaggio ottimizzato due volte al giorno, inclusi cali marcati del 90% associati alla clearance delle cellule tumorali circolanti in casi pesantemente pretrattati. I dati traslazionali presentati al SITC 2025 hanno inoltre confermato che NX-1607 aumenta i linfociti CD8+ infiltranti il tumore nell’mCRPC, collegando l’attivazione immunitaria sistemica al rimodellamento del microambiente locale.

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