Studio di fase 1 per ITC-6146RO, un coniugato anticorpo-farmaco mirato a B7-H3

ITC-6146RO è un farmaco oncologico sperimentale appartenente alla classe dei coniugati anticorpo–farmaco (ADC). Ha ricevuto l’approvazione IND dal Ministero coreano per la Sicurezza degli Alimenti e dei Farmaci (in linea con la U.S. FDA) per avviare uno studio di fase 1 first-in-human in persone con tumori solidi avanzati o metastatici che non rispondono più alle terapie standard.

È stato progettato per colpire tumori che esprimono sulla superficie una proteina chiamata B7-H3, presente ad alti livelli in diversi tumori aggressivi come il carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione, il carcinoma polmonare non a piccole cellule e il carcinoma mammario triplo negativo. L’obiettivo è veicolare un carico chemioterapico estremamente potente direttamente alle cellule tumorali, risparmiando il più possibile i tessuti sani e ampliando la finestra terapeutica rispetto alla chemioterapia classica.​

La struttura di ITC-6146RO comprende tre componenti principali: un anticorpo che riconosce B7-H3, un linker chimico chiamato OHPAS e un payload a base di duocarmicina, un agente estremamente potente che danneggia il DNA. Dopo la somministrazione endovenosa, la porzione anticorpale si lega a B7-H3 sulla superficie delle cellule tumorali ed è internalizzata tramite endocitosi, raggiungendo compartimenti acidi chiamati lisosomi. All’interno dei lisosomi, il linker OHPAS viene scisso e il derivato della duocarmicina viene rilasciato, migra nel nucleo, alchila il DNA, interrompe la divisione cellulare in fase S e porta infine alla morte della cellula tumorale. Questa architettura “a missile guidato” è tipica degli ADC moderni, ma ITC-6146RO introduce innovazioni di piattaforma volte a una maggiore stabilità nel sangue e a un’attivazione più selettiva all’interno del tumore.​

Il linker OHPAS è stato ingegnerizzato per essere altamente stabile durante la circolazione del farmaco, in modo che il payload tossico non venga rilasciato prematuramente nel flusso sanguigno, evento che aumenterebbe la tossicità sistemica. È progettato per rompersi in modo efficiente solo in condizioni specifiche dell’ambiente cellulare tumorale, come l’attività enzimatica e il pH acido dei lisosomi, garantendo che la maggior parte della duocarmicina venga rilasciata dove è necessaria. Inoltre, una tecnologia di modifica del payload viene utilizzata per “mascherare” temporaneamente caratteristiche chimiche della tossina che altrimenti favorirebbero l’assorbimento nelle cellule normali, con l’intento di ridurre il danno off-target e migliorare l’indice terapeutico. Nel complesso, queste scelte progettuali mirano a combinare elevata potenza e tollerabilità accettabile, una sfida centrale per tutti gli ADC.​

B7-H3 è di per sé un bersaglio oncologico attraente ma ancora non pienamente validato a livello clinico. È sovraespresso in molti tumori solidi ed è generalmente poco espresso nei tessuti normali, favorendo la selettività. Dal punto di vista biologico, B7-H3 sembra svolgere un duplice ruolo: può sopprimere le risposte immunitarie inibendo linfociti T e cellule NK, e può anche agire direttamente all’interno delle cellule tumorali promuovendo crescita, angiogenesi, metastasi e resistenza ai trattamenti attraverso vie come PI3K/AKT e JAK/STAT. Per questo motivo, farmaci come ITC-6146RO potrebbero teoricamente agire sia uccidendo direttamente le cellule tumorali sia rimodellando indirettamente un microambiente tumorale ostile, soprattutto se in futuro combinati con altre immunoterapie.​

In modelli di carcinoma polmonare e mammario B7-H3-positivi, il farmaco ha mostrato una forte attività citotossica, ha indotto danno al DNA e arresto della fase S, e ha prodotto regressioni tumorali durature in modelli xenotrapianto e xenotrapianto derivato da paziente. I dati di tossicologia suggeriscono una buona stabilità in circolo e un danno limitato alle cellule immunitarie non tumorali rispetto a design di ADC più tradizionali, supportandone l’ulteriore sviluppo.

Poiché non è stata ancora approvata alcuna terapia mirata a B7-H3, i dati di questo e di studi simili saranno cruciali per determinare se gli ADC diretti contro B7-H3, e ITC-6146RO in particolare, possano offrire un beneficio clinico significativo con una tossicità gestibile in pazienti pesantemente pretrattati.