Un nuovo punto debole nel carcinoma della prostata: disarmare il segnale androgenico colpendo PTGES3

Un nuovo studio, pubblicato su Nature, mostra che una proteina poco conosciuta chiamata PTGES3 aiuta le cellule del carcinoma della prostata a continuare a utilizzare i segnali degli ormoni maschili per crescere, anche quando i trattamenti cercano di spegnerli. Il blocco di questa proteina di supporto ha interrotto la principale fonte di “carburante” del cancro nei test di laboratorio e ha rallentato la crescita dei tumori nei modelli murini, indicando una possibile futura opzione terapeutica.

Il carcinoma della prostata dipende spesso dal recettore degli androgeni, un interruttore maestro che attiva programmi di crescita quando percepisce ormoni maschili come il testosterone. Molti trattamenti moderni agiscono riducendo questi ormoni o bloccando il recettore, ma i tumori possono imparare a riattivare questo interruttore e continuare a crescere.

I ricercatori hanno cercato nuovi modi per impedire questa riattivazione conducendo uno screening genetico su larga scala (basato su CRISPR) per individuare quali geni siano essenziali per il funzionamento del recettore degli androgeni. Lo screening ha evidenziato PTGES3, noto anche come p23, come un cofattore critico su cui le cellule tumorali fanno affidamento per mantenere il recettore degli androgeni presente e attivo.

Quando PTGES3 è stato inattivato in diversi modelli di carcinoma della prostata dipendenti dal recettore degli androgeni, le cellule tumorali hanno smesso di proliferare e molte sono morte, mentre le cellule tumorali che non dipendono dal recettore degli androgeni sono rimaste in gran parte non influenzate. Nei topi, la riduzione di PTGES3 nei tumori prostatici umani ha rallentato la crescita e diminuito i livelli del recettore degli androgeni all’interno dei tumori.

È importante notare che livelli elevati di PTGES3 nei campioni tumorali dei pazienti sono stati associati a esiti peggiori con le terapie di blocco ormonale. I pazienti i cui tumori esprimevano maggiori quantità di PTGES3 avevano una probabilità più alta di recidiva precoce e una sopravvivenza inferiore durante i trattamenti di prima linea diretti contro il recettore degli androgeni, suggerendo che PTGES3 possa essere una delle ragioni della resistenza terapeutica.

Questo duplice ruolo rende PTGES3 un bersaglio promettente per il futuro. I farmaci attuali bloccano principalmente gli ormoni o il recettore degli androgeni stesso, ma PTGES3 supporta il recettore su due fronti: mantenendone la stabilità e aiutandolo ad attivare i geni. Colpire PTGES3 potrebbe quindi spegnere il segnale del recettore anche quando il tumore ha trovato vie di fuga rispetto ai farmaci attuali.

Sebbene questi risultati siano incoraggianti, si tratta di ricerca in fase precoce e al momento non esistono farmaci approvati che colpiscano specificamente PTGES3. I dati suggeriscono però due possibili sviluppi futuri: la creazione di test per misurare PTGES3 nei tumori come marcatore del rischio di resistenza e la progettazione di farmaci in grado di colpire PTGES3 in modo sicuro da utilizzare in combinazione con le terapie ormonali attuali.

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