Naltrexone a basso dosaggio per la fatica correlata all’ADT nel carcinoma della prostata

Un nuovo studio clinico valuterà se la naltrexone a basso dosaggio assunta la sera (3 mg) riduce la fatica negli uomini con carcinoma della prostata sottoposti a terapia di deprivazione androgenica (ADT), analizzando contestualmente i pathway mitocondriali, infiammatori e dello stress ossidativo che possono contribuire alla fatica correlata al cancro in questo contesto. Lo studio a braccio singolo dell’Università dell’Arkansas prevede l’arruolamento di 60 uomini nell’arco di 30 mesi, utilizzando il punteggio FACIT-F come endpoint primario riferito dal paziente e FACT-P insieme alla sicurezza come principali endpoint secondari, con criteri di eleggibilità che includono uomini in trattamento con ADT in monoterapia o ADT in combinazione con agenti moderni della via del recettore degli androgeni come apalutamide, darolutamide, enzalutamide o abiraterone.

Il focus dello studio risponde a un importante bisogno clinico insoddisfatto, poiché la fatica persistente è tra le tossicità più gravose e diffuse dell’ADT, compromettendo la funzionalità quotidiana, la qualità di vita e l’aderenza terapeutica in una quota significativa di pazienti. Evidenze crescenti collegano l’ADT a uno stato pro-infiammatorio, con aumenti di citochine come l’interleuchina-6, che correlano con una maggiore severità della fatica, mettendo in luce l’infiammazione come un driver biologico modificabile piuttosto che come un sintomo puramente soggettivo. Integrando esplicitamente i biomarcatori con gli esiti riferiti dai pazienti, lo studio è posizionato per chiarire quali firme bioenergetiche e infiammatorie siano associate a un miglioramento clinicamente significativo della fatica durante la terapia.

Dal punto di vista meccanicistico, lo studio si fonda su tre pathway convergenti: bioenergetica mitocondriale, segnalazione oppioidergica e modulazione immunitaria. Questi pathway collegano in modo plausibile l’ADT alla fatica e forniscono un razionale per la valutazione della naltrexone a basso dosaggio. In primo luogo, numerosi studi sulla fatica correlata al cancro hanno implicato un fallimento bioenergetico, con dati che mostrano programmi genici mitocondriali alterati e una ridotta efficienza dell’accoppiamento dell’ATP nei pazienti affaticati, in linea con il piano dello studio di analizzare longitudinalmente la funzione mitocondriale. In secondo luogo, la fatica indotta dalle terapie può coinvolgere circuiti oppioidergici endogeni; la segnalazione mediata da β-endorfina è stata collegata causalmente alla fatica correlata alla radioterapia in modelli preclinici, suggerendo che un blocco transitorio dei recettori oppioidi possa normalizzare il tono neuro-immune rilevante per la fatica.

La naltrexone a basso dosaggio (LDN) differisce biologicamente dalla naltrexone a dosaggio standard in quanto produce solo un antagonismo transitorio del recettore del fattore di crescita oppioide (OGFr), che a sua volta innesca una sovraregolazione compensatoria dei peptidi oppioidi endogeni e dell’espressione di OGFr, culminando in una restrizione del ciclo cellulare e in una potenziale attività antitumorale nei sistemi preclinici. Questo effetto dipendente dal tempo di esposizione è distinto dal blocco continuo osservato ai dosaggi convenzionali di 25–50 mg, dove l’antagonismo sostenuto può paradossalmente favorire la proliferazione in modelli sperimentali, sottolineando perché dose e schema posologico siano centrali nei benefici proposti della LDN. Oltre all’asse OGF–OGFr, la LDN ha dimostrato proprietà immunomodulatorie, inclusa la riduzione di citochine pro-infiammatorie come IL-6 e TNF-α, che potrebbero contrastare il microambiente infiammatorio associato all’ADT implicato nella patogenesi della fatica.

Studio clinico.