177Lu-PSMA-617 (Pluvicto) in combinazione con sipuleucel-T in uno studio di fase 1

Il City of Hope Medical Center, in collaborazione con il National Cancer Institute, sta avviando uno studio randomizzato di fase 1 nel carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) che confronta lutetio Lu 177 vipivotide tetraxetan (177Lu-PSMA-617 o Pluvicto) in monoterapia rispetto allo stesso radioligando in combinazione con sipuleucel-T, con l’obiettivo primario di quantificare la risposta immunitaria antitumorale indotta insieme ai segnali di sicurezza ed efficacia precoce. L’endpoint primario prespecificato è il tasso di risposta delle immunoglobuline G anti-fosfatasi acida prostatica (PAP), definito da titoli IgG superiori a 400 tra la settimana 7 e la settimana 19, con misure secondarie che includono i titoli anticorpali anti-PA2024, gli eventi avversi, la risposta PSA50, la risposta obiettiva, la sopravvivenza libera da progressione radiografica e la sopravvivenza globale.

I pazienti sono randomizzati in due bracci: entrambi ricevono 177Lu-PSMA-617 per via endovenosa ogni 6 settimane fino a un massimo di sei cicli; il braccio sperimentale aggiunge sipuleucel-T a partire dalla settimana 8, quindi ogni due settimane fino a un massimo di tre infusioni di un’ora, integrando procedure di leucaferesi per la produzione del prodotto e raccolte seriali di biospecimen. Le metodiche di imaging includono PSMA PET/CT, scintigrafia ossea e risonanza magnetica, con follow-up post-trattamento a 30 giorni e successivamente ogni tre mesi nel primo anno e ogni sei mesi in seguito fino alla progressione e al follow-up di sopravvivenza, garantendo una valutazione standardizzata della malattia in entrambi i bracci.

Il razionale scientifico si basa sulla capacità della terapia radionuclidica mirata di indurre morte cellulare immunogenica e rimodellare il microambiente tumorale, rilasciando pattern molecolari associati al danno (ATP, HMGB1, calreticulina, Annexina A1) e attivando la segnalazione cGAS–STING, potenziando così il priming delle cellule dendritiche e l’infiltrazione dei linfociti T, oltre a indurre l’espressione di ligandi dei checkpoint immunitari che orientano le strategie di combinazione. In questo contesto, sipuleucel-T, un’immunoterapia cellulare autologa prodotta mediante leucaferesi e attivazione ex vivo con la proteina di fusione ricombinante PAP–GM-CSF PA2024, promuove l’attivazione delle cellule presentanti l’antigene, risposte cellulari e umorali specifiche per PAP e PA2024 e un clinicamente rilevante antigen spread che correla con la sopravvivenza globale, rendendola un partner meccanicisticamente complementare al rilascio antigenico indotto dal radioligando.

La scelta temporale dello studio, che prevede l’aggiunta di sipuleucel-T dopo i cicli iniziali di 177Lu-PSMA-617, è coerente con evidenze precliniche e traslazionali che suggeriscono come un priming sequenziale con radiofarmaci seguito da un potenziamento immunitario possa sfruttare il rilascio di antigeni tumorali e i cambiamenti del microambiente evitando un’eccessiva esposizione alle radiazioni delle cellule immunitarie appena infuse. In linea con questo focus immunologico, gli endpoint immunitari del protocollo monitorano esplicitamente i titoli anticorpali anti-PAP e anti-PA2024 come endpoint primari e secondari per quantificare le risposte specifiche al vaccino e agli antigeni immunizzanti indotte dalla combinazione.

Il contesto clinico supporta la fattibilità e la rilevanza dello studio: nel mCRPC naive ai taxani, lo studio di fase III PSMAfore ha dimostrato che 177Lu-PSMA-617 (7,4 GBq ogni sei settimane per sei cicli) prolunga significativamente la sopravvivenza libera da progressione radiografica rispetto al cambio di inibitori della via del recettore degli androgeni, mantenendo un profilo di sicurezza favorevole e ben caratterizzato, nonostante l’interpretazione della sopravvivenza globale sia stata confusa da un elevato crossover verso la terapia radioligandica.

Studio clinico.